Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 3 subkutanen und 1 intravenösen Dosis von E6011 bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn

Einschlusskriterien

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliche oder weibliche Probanden sind zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt
2. Bestätigte CD-Diagnose mit mindestens einer dokumentierten Läsion innerhalb der Reichweite eines Koloskops (terminales Ileum oder Ileokolon oder Kolon) aus einer früheren Koloskopie für eine Mindestdauer von 6 Monaten zum Zeitpunkt des Screenings
3. Aktive CD mit einem CD-Aktivitätsindex (CDAI) von größer oder gleich 220 und kleiner oder gleich 450
4. Koloskopischer Nachweis einer CD-Beteiligung mit aktiver Entzündung des terminalen Ileums und/oder Dickdarms beim Screening (nur bei Patienten durchgeführt, die ansonsten alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllt haben)

5. Unzureichendes Ansprechen, fehlendes Ansprechen auf oder Intoleranz gegenüber mindestens einem der folgenden Wirkstoffe wie unten definiert:

   • Immunmodulatoren:
   • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 8-wöchigen Behandlung mit oralem Azathioprin (AZA) (größer oder gleich 1,5 mg/kg) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) mg/kg (größer als oder gleich 0,75 mg/kg) ODER
   • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 8-wöchigen Behandlung mit Methotrexat (MTX) (größer oder gleich 12,5 mg/Woche) in der Vorgeschichte
   • Anamnestische Intoleranz gegenüber mindestens 1 Immunmodulator (einschließlich, aber nicht beschränkt auf) Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Pankreatitis, Anomalien des Leberfunktionstests (LFT), Lymphopenie, genetische Mutation der Thiopurinmethyltransferase (TPMT), Infektion
   • Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Antagonisten:
   • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 4-wöchigen Induktionstherapie mit einem der folgenden Wirkstoffe in der Vorgeschichte:
   • Infliximab: 5 mg/kg i.v., 2 Dosen im Abstand von mindestens 2 Wochen
   • Adalimumab: eine 80-mg-Dosis subkutan, gefolgt von einer 40-mg-Dosis im Abstand von mindestens 2 Wochen
   • Certolizumab pegol: 400 mg subkutane Dosis, 2 Dosen im Abstand von mindestens 2 Wochen ODER
   • Wiederauftreten von Symptomen während der planmäßigen Erhaltungsdosierung nach vorherigem klinischem Nutzen (Abbruch trotz klinischem Nutzen qualifiziert nicht)
   • Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber mindestens 1 TNF-Antagonisten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf infusionsbedingte Reaktionen, Demyelinisierung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Infektion)
6. C-reaktives Protein größer oder gleich 5 mg/l beim Screening oder fäkales Calprotectin größer oder gleich 250 ug/g
7. Frauen dürfen beim Screening nicht stillen oder schwanger sein (wie durch ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG] dokumentiert). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde.
8. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z Spermizid], ein kontrazeptives Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 70 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn sie derzeit abstinent ist, muss die Testperson zustimmen, eine Doppelbarrierenmethode wie oben beschrieben anzuwenden, wenn sie während des Studienzeitraums oder für 70 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Einnahme eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und für 70 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin anwenden. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Eileiterunterbindung, total Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung).
9. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
10. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

1. Hinweise auf eine klinisch signifikante Erkrankung (z. B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm- [außer MC], Nierenerkrankung, aktive Infektion, Vaskulitiden), die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Studienauswertungen beeinträchtigen könnten
2. Jede neurologische Anomalie beim Screening
3. Ein verlängertes QT/QTc-Intervall (QTc größer als 450 ms), wie durch ein wiederholtes EKG beim Screening nachgewiesen
4. Vorgeschichte einer schweren Allergie
5. Geplanter chirurgischer Eingriff während der geplanten Teilnahme an der Studie
6. Frühere Ileokolon-Resektionen oder Vorhandensein eines Stoma
7. Vorhandensein einer aktiven fistelbildenden CD
8. Vollständige parenterale Ernährung (TPN) oder Einlauf zur Behandlung von CD innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening
9. Behandlung mit Adalimumab oder Certolizumab innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening
10. Behandlung mit Infliximab innerhalb von 4 Wochen (oder 8 Wochen, wenn die Probanden 10 mg/kg erhielten) vor dem Screening
11. Behandlung mit Vedolizumab (bei Zulassung oder Off-Label-Use) oder einem anderen monoklonalen Antikörper innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
12. Vorgeschichte der Behandlung mit Natalizumab
13. Änderungen der Dosis von 5-Aminosalicylsäure, 6-MP, MTX und AZA-Therapie innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
14. Dosen von mehr als 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent beim Screening
15. Parenterale Anwendung von Kortikosteroiden innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
16. Behandlung mit Cyclosporin (oral oder IV), Tacrolimushydrat (ausgenommen Augentropfen oder Hautcreme), Sirolimus oder Mycophenolatmofetil innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening
17. Positiver Clostridium-difficile-Toxintest beim Screening
18. Beim Screening bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
19. Tuberkulose in der Vorgeschichte oder bekannte aktive Tuberkulose
20. Positive Ergebnisse für Mycobacterium tuberculosis unter Verwendung eines Interferon-Gamma-Freisetzungsassays beim Screening
21. Aktive Virushepatitis (B oder C), wie durch positive Serologie beim Screening nachgewiesen
22. Verwendung von Lebendimpfstoff und Immunglobulinpräparaten innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening
23. Cluster von Differentiation-4 (CD4) positiver Zellzahl unter 200/Mikroliter (uL) oder Leukozytenzahl unter 3.000/uL beim Screening

24. Jede der folgenden Laboranomalien in Tests, die während des Screenings durchgeführt wurden

    • Hämoglobin: weniger als 8,0 g/dL
    • Neutrophilenzahl: weniger als 1.500/uL
    • Thrombozytenzahl: weniger als 100.000/uL
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT): mehr als das 2,5-fache der Obergrenze der Standardreferenzwerte
    • Serumkreatinin: größer als 1,5 mg/dL
25. Psychotische Störung(en) oder instabile rezidivierende affektive Störung(en), die durch die Anwendung von Antipsychotika oder frühere Suizidversuche innerhalb der letzten 2 Jahre offensichtlich wurden
26. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb der 2 Jahre vor dem Screening
27. Aktueller Konsum illegaler Freizeitdrogen
28. Derzeit in eine andere klinische Studie aufgenommen oder innerhalb von 28 Tagen vor der Einverständniserklärung ein Prüfpräparat oder -gerät verwendet