Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di 3 dosi sottocutanee e 1 dose endovenosa di E6011 in soggetti con malattia di Crohn attiva

Criterio di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Soggetti maschi o femmine di età maggiore o uguale a 18 anni al momento del consenso informato
2. Diagnosi confermata di CD, con almeno una lesione documentata alla portata di un colonscopio (terminale ileale o ileo-colonico o colonico) da una precedente colonscopia, per una durata minima di 6 mesi al momento dello screening
3. CD attivo con un punteggio dell'indice di attività del CD (CDAI) maggiore o uguale a 220 e minore o uguale a 450
4. Evidenza colonscopica del coinvolgimento di MC con infiammazione attiva dell'ileo terminale e/o del colon allo Screening (eseguito solo in soggetti che hanno altrimenti soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione)

5. Risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza ad almeno uno dei seguenti agenti come definito di seguito:

   • Immunomodulatori:
   • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di 8 settimane di azatioprina orale (AZA) (maggiore o uguale a 1,5 mg/kg) o 6-mercaptopurina (6-MP) mg/kg (maggiore di o pari a 0,75 mg/kg) OPPURE
   • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di 8 settimane di metotrexato (MTX) (maggiore o uguale a 12,5 mg/settimana)
   • Storia di intolleranza ad almeno 1 immunomodulatore (incluso, ma non limitato a) nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, anomalie del test di funzionalità epatica (LFT), linfopenia, mutazione genetica della tiopurina metiltransferasi (TPMT), infezione
   • Antagonisti alfa del fattore di necrosi tumorale (TNF):
   • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di induzione di 4 settimane di uno dei seguenti agenti:
   • Infliximab: 5 mg/kg EV, 2 dosi a distanza di almeno 2 settimane
   • Adalimumab: una dose SC da 80 mg seguita da una dose da 40 mg a distanza di almeno 2 settimane
   • Certolizumab pegol: dose SC da 400 mg, 2 dosi a distanza di almeno 2 settimane OPPURE
   • Ricorrenza dei sintomi durante la dose di mantenimento programmata dopo un precedente beneficio clinico (l'interruzione nonostante il beneficio clinico non si qualifica)
   • Storia di intolleranza ad almeno 1 antagonista del TNF (inclusi, ma non limitati a reazione correlata all'infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, infezione)
6. Proteina C-reattiva maggiore o uguale a 5 mg/L allo screening o calprotectina fecale maggiore o uguale a 250 ug/g
7. Le donne non devono essere in allattamento o in stato di gravidanza allo screening (come documentato da una gonadotropina corionica beta-umana [B-hCG] negativa). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 70 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante il periodo di studio o per 70 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 70 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ossia, legatura bilaterale delle tube, totale isterectomia o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
9. Fornire il consenso informato scritto
10. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

1. Evidenza di malattia clinicamente significativa (p. es., cardiaca, respiratoria, gastrointestinale [diversa dalla CD], malattia renale, infezione attiva, vasculiti) che secondo l'opinione dello sperimentatore(i) potrebbe influenzare la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio
2. Qualsiasi anomalia neurologica allo screening
3. Intervallo QT/QTc prolungato (QTc maggiore di 450 ms) come dimostrato da un ECG ripetuto allo Screening
4. Storia di qualsiasi grave allergia
5. Programmato per intervento chirurgico durante la partecipazione pianificata allo studio
6. Precedenti resezioni ileo-coliche o presenza di una stomia
7. Presenza di CD fistolizzante attivo
8. Nutrizione parenterale totale (TPN) o clistere per il trattamento della celiachia entro 2 settimane prima dello screening
9. Trattamento con adalimumab o certolizumab entro 2 settimane prima dello screening
10. Trattamento con infliximab entro 4 settimane (o 8 settimane se i soggetti hanno ricevuto 10 mg/kg) prima dello screening
11. Trattamento con vedolizumab (in caso di approvazione o uso off-label) o qualsiasi altro anticorpo monoclonale entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
12. Storia del trattamento con natalizumab
13. Variazioni della dose di terapia con acido 5-aminosalicilico, 6-MP, MTX e AZA entro 4 settimane dallo screening
14. Dosi superiori a 30 mg/giorno di prednisone o equivalente allo screening
15. Uso parenterale di corticosteroidi entro 4 settimane dallo screening
16. Trattamento con ciclosporina (orale o EV), tacrolimus idrato (esclusi colliri o creme per la pelle), sirolimus o micofenolato mofetile nelle 8 settimane precedenti lo screening
17. Test positivo per la tossina di Clostridium difficile allo Screening
18. Noto per essere virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening
19. Storia di tubercolosi o tubercolosi attiva corrente nota
20. Risultati positivi per Mycobacterium tuberculosis utilizzando un test di rilascio di interferone-gamma allo screening
21. Epatite virale attiva (B o C) come dimostrato da sierologia positiva allo Screening
22. Uso di vaccini vivi e preparazioni di immunoglobuline entro 12 settimane dallo screening
23. Cluster di differenziazione-4 (CD4) conta cellulare positiva inferiore a 200/microlitro (uL) o conta leucocitaria inferiore a 3.000/uL allo screening

24. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio nei test condotti durante lo screening

    • Emoglobina: inferiore a 8,0 g/dL
    • Conta dei neutrofili: inferiore a 1.500/uL
    • Conta piastrinica: inferiore a 100.000/uL
    • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT): superiore a 2,5 volte il limite superiore dei valori standard di riferimento
    • Creatinina sierica: superiore a 1,5 mg/dL
25. Disturbo(i) psicotico(i) o disturbo(i) affettivo(i) ricorrente(i) instabile(i) evidente dall'uso di antipsicotici o precedente(i) tentativo(i) di suicidio negli ultimi 2 anni circa
26. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol nei 2 anni precedenti lo screening
27. Uso corrente di droghe ricreative illegali
28. Attualmente arruolato in un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima del consenso informato