Een studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van 3 subcutane en 1 intraveneuze dosis E6011 bij proefpersonen met actieve ziekte van Crohn

Inclusiecriteria

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ouder dan of gelijk aan 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
2. Bevestigde diagnose van CD, met ten minste één gedocumenteerde laesie binnen het bereik van een colonoscoop (terminale ileale of ileo-colon of colon) van een eerdere colonoscopie, voor een minimale duur van 6 maanden op het moment van screening
3. Actieve CD met een CD-activiteitsindex (CDAI)-score groter dan of gelijk aan 220 en kleiner dan of gelijk aan 450
4. Colonoscopisch bewijs van betrokkenheid van de ziekte van Crohn met actieve ontsteking van het terminale ileum en/of colon bij screening (uitsluitend uitgevoerd bij proefpersonen die anderszins voldeden aan alle opname- en geen van de uitsluitingscriteria)

5. Onvoldoende reactie op, verlies van reactie op of intolerantie voor ten minste één van de volgende agentia, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Immunomodulatoren:
   • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één kuur van 8 weken oraal azathioprine (AZA) (hoger dan of gelijk aan 1,5 mg/kg) of 6-mercaptopurine (6-MP) mg/kg (hoger dan of gelijk aan 0,75 mg/kg) OF
   • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één kuur van 8 weken met methotrexaat (MTX) (hoger dan of gelijk aan 12,5 mg/week)
   • Geschiedenis van intolerantie voor ten minste 1 immunomodulator (inclusief, maar niet beperkt tot) misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, leverfunctietest (LFT) afwijkingen, lymfopenie, thiopurine methyltransferase (TPMT) genetische mutatie, infectie
   • Tumornecrosefactor (TNF)-alfa-antagonisten:
   • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één inductiekuur van 4 weken met een van de volgende middelen:
   • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doses met een tussenpoos van minimaal 2 weken
   • Adalimumab: één subcutane dosis van 80 mg gevolgd door één dosis van 40 mg met een tussenpoos van ten minste 2 weken
   • Certolizumab pegol: 400 mg subcutane dosis, 2 doses met een tussenpoos van ten minste 2 weken OF
   • Terugkeer van symptomen tijdens geplande onderhoudsdosering na eerder klinisch voordeel (stopzetting ondanks klinisch voordeel komt niet in aanmerking)
   • Geschiedenis van intolerantie voor ten minste 1 TNF-antagonist (inclusief, maar niet beperkt tot infusiegerelateerde reactie, demyelinisatie, congestief hartfalen, infectie)
6. C-reactief proteïne groter dan of gelijk aan 5 mg/l bij screening of fecaal calprotectine groter dan of gelijk aan 250 ug/g
7. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of zwanger zijn bij de screening (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad binnen 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. totale onthouding, een spiraaltje, een methode met dubbele barrière [zoals zaaddodend middel], een implantaat voor anticonceptie, een oraal anticonceptivum, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 70 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Als de proefpersoon momenteel onthoudt, moet ze ermee instemmen om een ​​dubbele-barrièremethode te gebruiken zoals hierboven beschreven als ze seksueel actief wordt tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 70 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 70 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie, of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening).
9. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
10. Bereid en in staat om alle aspecten van het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van dit onderzoek:

1. Bewijs van klinisch significante ziekte (bijv. cardiale, respiratoire, gastro-intestinale [anders dan CD], nierziekte, actieve infectie, vasculitiden) die naar de mening van de onderzoeker(s) de veiligheid van de patiënt kunnen beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren
2. Elke neurologische afwijking bij screening
3. Een verlengd QT/QTc-interval (QTc groter dan 450 ms) zoals aangetoond door een herhaald ECG bij screening
4. Geschiedenis van een ernstige allergie
5. Gepland voor operatie tijdens geplande deelname aan de studie
6. Eerdere ileo-colonresecties of aanwezigheid van een stoma
7. Aanwezigheid van actieve fistelvorming CD
8. Totale parenterale voeding (TPV) of klysma voor behandeling van CD binnen 2 weken voor screening
9. Behandeling met adalimumab of certolizumab binnen 2 weken voor de screening
10. Behandeling met infliximab binnen 4 weken (of 8 weken als proefpersonen 10 mg/kg kregen) vóór screening
11. Behandeling met vedolizumab (in geval van goedkeuring of off-label gebruik) of een ander monoklonaal antilichaam binnen 8 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling
12. Voorgeschiedenis van behandeling met natalizumab
13. Veranderingen in dosis van 5-aminosalicylzuur, 6-MP, MTX en AZA-therapie binnen 4 weken na screening
14. Doses van meer dan 30 mg/dag prednison of equivalent bij screening
15. Parenterale corticosteroïden gebruiken binnen 4 weken na screening
16. Behandeling met ciclosporine (oraal of i.v.), tacrolimushydraat (uitgezonderd oogdruppels of huidcrème), sirolimus of mycofenolaatmofetil binnen 8 weken voor de screening
17. Positieve Clostridium difficile-toxinetest bij screening
18. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief bij screening
19. Geschiedenis van tuberculose of bekende huidige actieve tuberculose
20. Positieve resultaten voor Mycobacterium tuberculosis met behulp van een Interferon-Gamma Release Assay bij screening
21. Actieve virale hepatitis (B of C) zoals aangetoond door positieve serologie bij screening
22. Gebruik van levend vaccin en immunoglobulinepreparaten binnen 12 weken na screening
23. Cluster of differentiation-4 (CD4) positief aantal cellen onder 200/microliter (uL) of aantal witte bloedcellen onder 3.000/uL bij screening

24. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen in tests die tijdens de screening zijn uitgevoerd

    • Hemoglobine: minder dan 8,0 g/dL
    • Aantal neutrofielen: minder dan 1.500/uL
    • Aantal bloedplaatjes: minder dan 100.000/uL
    • Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT): meer dan 2,5 keer de bovengrens van standaardreferentiewaarden
    • Serumcreatinine: meer dan 1,5 mg/dL
25. Psychotische stoornis(sen) of onstabiele, terugkerende affectieve stoornis(sen) zichtbaar door gebruik van antipsychotica of eerdere suïcidepoging(en) in ongeveer de laatste 2 jaar
26. Geschiedenis van drugs- of alcoholverslaving of -misbruik binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening
27. Huidig ​​​​gebruik van illegale recreatieve drugs
28. Momenteel ingeschreven in een ander klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming