Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики 3 подкожных и 1 внутривенной дозы E6011 у субъектов с активной болезнью Крона

Критерии включения

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть включенными в это исследование:

1. Субъекты мужского или женского пола, возраст которых больше или равен 18 годам на момент информированного согласия
2. Подтвержденный диагноз БК, по крайней мере, с одним задокументированным поражением в пределах досягаемости колоноскопа (терминальный отдел подвздошной или подвздошно-ободочной кишки или ободочной кишки) после предыдущей колоноскопии в течение как минимум 6 месяцев на момент скрининга
3. Активный CD с показателем индекса активности CD (CDAI) больше или равен 220 и меньше или равен 450
4. Колоноскопические доказательства поражения целиакии с активным воспалением терминального отдела подвздошной кишки и/или толстой кишки при скрининге (выполняется только у субъектов, которые в остальном соответствовали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения)

5. Неадекватная реакция, потеря реакции или непереносимость по крайней мере одного из следующих агентов, как определено ниже:

   • Иммуномодуляторы:
   • Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на прием в анамнезе по крайней мере одного 8-недельного режима перорального приема азатиоприна (АЗА) (больше или равно 1,5 мг/кг) или 6-меркаптопурина (6-МП) мг/кг (более или равно 0,75 мг/кг) ИЛИ
   • Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на по крайней мере один 8-недельный курс метотрексата (МТ) в анамнезе (больше или равно 12,5 мг/неделю)
   • Непереносимость как минимум 1 иммуномодулятора в анамнезе (включая, но не ограничиваясь этим) тошноту/рвоту, боль в животе, панкреатит, нарушения функции печени (LFT), лимфопению, генетическую мутацию тиопуринметилтрансферазы (TPMT), инфекцию
   • Антагонисты фактора некроза опухоли (TNF)-альфа:
   • Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на то, что в анамнезе по крайней мере один 4-недельный режим индукции одного из следующих агентов:
   • Инфликсимаб: 5 мг/кг внутривенно, 2 дозы с интервалом не менее 2 недель.
   • Адалимумаб: одна доза 80 мг подкожно, затем одна доза 40 мг с интервалом не менее 2 недель
   • Цертолизумаб пегол: 400 мг подкожно, 2 дозы с интервалом не менее 2 недель ИЛИ
   • Повторение симптомов во время планового поддерживающего дозирования после предшествующего клинического эффекта (прекращение лечения, несмотря на клинический эффект, не соответствует критериям)
   • Непереносимость как минимум 1 антагониста ФНО в анамнезе (включая, помимо прочего, инфузионную реакцию, демиелинизацию, застойную сердечную недостаточность, инфекцию)
6. С-реактивный белок больше или равен 5 мг/л при скрининге или фекальный кальпротектин больше или равен 250 мкг/г
7. Женщины не должны кормить грудью или быть беременными на момент скрининга (что подтверждается отрицательным результатом на бета-человеческий хорионический гонадотропин [B-hCG]). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма с спермицид], контрацептивный имплантат, оральный контрацептив или наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 70 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 70 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные противозачаточные средства, должны были принимать стабильную дозу того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать то же самое противозачаточное средство во время исследования и в течение 70 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).
9. Дать письменное информированное согласие
10. Желание и способность соблюдать все аспекты протокола

Критерий исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из этого исследования:

1. Доказательства клинически значимого заболевания (например, сердечного, респираторного, желудочно-кишечного [кроме БК], почечного заболевания, активной инфекции, васкулитов), которое, по мнению исследователя (исследователей), может повлиять на безопасность пациента или повлиять на оценки исследования.
2. Любая неврологическая аномалия при скрининге
3. Удлиненный интервал QT/QTc (QTc более 450 мс), о чем свидетельствует повторная ЭКГ при скрининге.
4. История любой тяжелой аллергии
5. Запланировано хирургическое вмешательство во время запланированного участия в исследовании.
6. Предыдущие резекции подвздошной кишки или наличие стомы
7. Наличие активной фистулизирующей БК
8. Полное парентеральное питание (ППП) или клизма для лечения БК в течение 2 недель до скрининга
9. Лечение адалимумабом или цертолизумабом в течение 2 недель до скрининга
10. Лечение инфликсимабом в течение 4 недель (или 8 недель, если субъекты получали 10 мг/кг) до скрининга
11. Лечение ведолизумабом (в случае одобрения или использования не по прямому назначению) или любым другим моноклональным антителом в течение 8 недель до начала исследуемого лечения.
12. История лечения натализумабом
13. Изменения дозы 5-аминосалициловой кислоты, 6-MP, MTX и AZA в течение 4 недель после скрининга
14. Дозы более 30 мг/день преднизолона или его эквивалента при скрининге
15. Использование парентеральных кортикостероидов в течение 4 недель после скрининга
16. Лечение циклоспорином (перорально или внутривенно), такролимус гидратом (за исключением глазных капель или крема для кожи), сиролимусом или мофетилом микофенолата в течение 8 недель до скрининга
17. Положительный тест на токсин Clostridium difficile при скрининге
18. Известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный при скрининге
19. История туберкулеза или известный текущий активный туберкулез
20. Положительные результаты для Mycobacterium tuberculosis с использованием анализа высвобождения гамма-интерферона при скрининге
21. Активный вирусный гепатит (В или С), подтвержденный положительной серологией при скрининге
22. Использование живых вакцин и препаратов иммуноглобулинов в течение 12 недель после скрининга
23. Кластер дифференцировки-4 (CD4) положительное количество клеток ниже 200/мкл (мкл) или количество лейкоцитов ниже 3000/мкл при скрининге

24. Любые из следующих лабораторных отклонений в тестах, проведенных во время скрининга

    • Гемоглобин: менее 8,0 г/дл
    • Количество нейтрофилов: менее 1500/мкл
    • Количество тромбоцитов: менее 100 000/мкл
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ): более чем в 2,5 раза превышает верхний предел стандартных референтных значений.
    • Креатинин сыворотки: более 1,5 мг/дл
25. Психотическое расстройство (расстройства) или нестабильное рецидивирующее аффективное расстройство (расстройства), проявляющееся в результате приема антипсихотических препаратов или предшествующей попытки самоубийства в течение примерно последних 2 лет.
26. История наркотической или алкогольной зависимости или злоупотребления в течение 2 лет до скрининга
27. Текущее употребление незаконных рекреационных наркотиков
28. В настоящее время включен в другое клиническое исследование или использовал какое-либо исследуемое лекарство или устройство в течение 28 дней до получения информированного согласия.