Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky 3 subkutánních a 1 intravenózní dávky E6011 u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou

Kritéria pro zařazení

Aby byli jedinci zařazeni do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Mužské nebo ženské subjekty jsou v době informovaného souhlasu starší nebo rovné 18 letům
2. Potvrzená diagnóza CD s alespoň jednou dokumentovanou lézí v dosahu kolonoskopu (terminální ileální nebo ileokolonický nebo tlustý střevo) z předchozí kolonoskopie, po dobu minimálně 6 měsíců v době screeningu
3. Aktivní CD s indexem aktivity CD (CDAI) vyšším nebo rovným 220 a menším nebo rovným 450
4. Kolonoskopický průkaz postižení CD s aktivním zánětem terminálního ilea a/nebo tlustého střeva při screeningu (prováděno pouze u subjektů, které jinak splnily všechna zahrnutá kritéria a žádné z vylučovacích kritérií)

5. Nedostatečná reakce, ztráta reakce nebo nesnášenlivost alespoň jednoho z následujících činidel, jak je definováno níže:

   • Imunomodulátory:
   • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 8týdennímu režimu perorálního azathioprinu (AZA) (vyšší nebo rovno 1,5 mg/kg) nebo 6-merkaptopurinu (6-MP) mg/kg (vyšší než nebo rovno 0,75 mg/kg) NEBO
   • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 8týdennímu režimu podávání methotrexátu (MTX) v anamnéze (vyšší nebo rovné 12,5 mg/týden)
   • Anamnéza intolerance alespoň 1 imunomodulátoru (včetně, ale bez omezení na uvedené) nevolnosti/zvracení, bolesti břicha, pankreatitidy, abnormalit jaterních testů (LFT), lymfopenie, genetické mutace thiopurin methyltransferázy (TPMT), infekce
   • Antagonisté faktoru nekrózy nádorů (TNF)-alfa:
   • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 4týdennímu indukčnímu režimu v anamnéze jedním z následujících přípravků:
   • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 dávky s odstupem nejméně 2 týdnů
   • Adalimumab: jedna 80mg SC dávka následovaná jednou 40mg dávkou s odstupem alespoň 2 týdnů
   • Certolizumab pegol: 400 mg SC dávka, 2 dávky s odstupem alespoň 2 týdnů NEBO
   • Recidiva příznaků během plánované udržovací dávky po předchozím klinickém přínosu (vysazení navzdory klinickému přínosu se nekvalifikuje)
   • Anamnéza intolerance na alespoň 1 antagonistu TNF (včetně, ale bez omezení na reakce související s infuzí, demyelinizace, městnavé srdeční selhání, infekce)
6. C-reaktivní protein vyšší nebo rovný 5 mg/l při screeningu nebo fekální kalprotektin vyšší nebo rovný 250 ug/g
7. Ženy při screeningu nesmějí kojit ani být těhotné (jak dokládá negativní beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG]). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.
8. Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda [jako je kondom plus bránice s spermicid], antikoncepční implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 70 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí subjekt souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 70 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 70 dnů po vysazení studovaného léku. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).
9. Poskytněte písemný informovaný souhlas
10. Ochotný a schopný dodržet všechny aspekty protokolu

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeny:

1. Důkazy o klinicky významném onemocnění (např. srdeční, respirační, gastrointestinální [jiné než CD], onemocnění ledvin, aktivní infekce, vaskulitida), které by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohlo ovlivnit bezpečnost pacienta nebo narušit hodnocení studie
2. Jakákoli neurologická abnormalita při screeningu
3. Prodloužený interval QT/QTc (QTc větší než 450 ms), jak bylo prokázáno opakovaným EKG při screeningu
4. Anamnéza jakékoli závažné alergie
5. Plánovaná operace během plánované účasti ve studii
6. Předchozí resekce ileokolonu nebo přítomnost stomie
7. Přítomnost aktivního fistulizujícího CD
8. Celková parenterální výživa (TPN) nebo klystýr pro léčbu CD během 2 týdnů před screeningem
9. Léčba adalimumabem nebo certolizumabem do 2 týdnů před screeningem
10. Léčba infliximabem během 4 týdnů (nebo 8 týdnů, pokud subjekty dostávaly 10 mg/kg) před screeningem
11. Léčba vedolizumabem (v případě schválení nebo off-label použití) nebo jakoukoli jinou monoklonální protilátkou během 8 týdnů před zahájením studijní léčby
12. Historie léčby natalizumabem
13. Změny v dávce kyseliny 5-aminosalicylové, 6-MP, MTX a terapie AZA během 4 týdnů od screeningu
14. Dávky vyšší než 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu při screeningu
15. Parenterální kortikosteroidy použijte do 4 týdnů od screeningu
16. Léčba cyklosporinem (perorálním nebo IV), hydrátem takrolimu (kromě očních kapek nebo kožního krému), sirolimem nebo mykofenolát mofetilem během 8 týdnů před screeningem
17. Pozitivní test na toxin Clostridium difficile při screeningu
18. Při screeningu je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
19. Anamnéza tuberkulózy nebo známá současná aktivní tuberkulóza
20. Pozitivní výsledky pro Mycobacterium tuberculosis s použitím testu uvolňování interferonu-gama při screeningu
21. Aktivní virová hepatitida (B nebo C) prokázaná pozitivní sérologií při screeningu
22. Použití živé vakcíny a imunoglobulinových přípravků do 12 týdnů od screeningu
23. Počet shluků diferenciačních-4 (CD4) pozitivních buněk pod 200/mikrolitr (ul) nebo počtu bílých krvinek pod 3 000/ul při screeningu

24. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit v testech provedených během screeningu

    • Hemoglobin: méně než 8,0 g/dl
    • Počet neutrofilů: méně než 1 500/ul
    • Počet krevních destiček: méně než 100 000/ul
    • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT): více než 2,5násobek horní hranice standardních referenčních hodnot
    • Sérový kreatinin: vyšší než 1,5 mg/dl
25. Psychotické poruchy nebo nestabilní rekurentní afektivní poruchy zjevné užíváním antipsychotik nebo předchozím pokusem o sebevraždu během přibližně posledních 2 let
26. Anamnéza závislosti nebo zneužívání drog nebo alkoholu během 2 let před screeningem
27. Současné užívání nelegálních rekreačních drog
28. V současné době zařazen do jiné klinické studie nebo během 28 dnů před informovaným souhlasem použil jakýkoli hodnocený lék nebo zařízení