Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de 3 doses subcutâneas e 1 dose intravenosa de E6011 em indivíduos com doença de Crohn ativa

Critério de inclusão

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade superior ou igual a 18 anos no momento do consentimento informado
2. Diagnóstico confirmado de DC, com pelo menos uma lesão documentada ao alcance de um colonoscópio (terminal ileal ou íleo-colônico ou colônico) de uma colonoscopia anterior, por um período mínimo de 6 meses no momento da triagem
3. DC ativa com uma pontuação de índice de atividade de DC (CDAI) maior ou igual a 220 e menor ou igual a 450
4. Evidência colonoscópica de envolvimento da DC com inflamação ativa do íleo terminal e/ou cólon na triagem (realizada apenas em indivíduos que preencheram todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão)

5. Resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a pelo menos um dos seguintes agentes, conforme definido abaixo:

   • Imunomoduladores:
   • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de história de pelo menos um regime de 8 semanas de azatioprina oral (AZA) (maior ou igual a 1,5 mg/kg) ou 6-mercaptopurina (6-MP) mg/kg (maior que ou igual a 0,75 mg/kg) OU
   • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de 8 semanas de metotrexato (MTX) (maior ou igual a 12,5 mg/semana)
   • História de intolerância a pelo menos 1 imunomodulador (incluindo, mas não limitado a) náusea/vômito, dor abdominal, pancreatite, anormalidades nos testes de função hepática (LFT), linfopenia, mutação genética da tiopurina metiltransferase (TPMT), infecção
   • Antagonistas do Fator de Necrose Tumoral (TNF)-alfa:
   • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de indução de 4 semanas de um dos seguintes agentes:
   • Infliximabe: 5 mg/kg IV, 2 doses com pelo menos 2 semanas de intervalo
   • Adalimumabe: uma dose de 80 mg SC seguida por uma dose de 40 mg com pelo menos 2 semanas de intervalo
   • Certolizumabe pegol: dose SC de 400 mg, 2 doses com pelo menos 2 semanas de intervalo OU
   • Recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção programada após benefício clínico anterior (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica)
   • História de intolerância a pelo menos 1 antagonista de TNF (incluindo, mas não limitado a reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, infecção)
6. Proteína C reativa maior ou igual a 5 mg/L na triagem ou calprotectina fecal maior ou igual a 250 ug/g
7. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem (conforme documentado por um beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] negativo). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de gravidez de triagem negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 70 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 70 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 70 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (isto é, laqueadura bilateral, laqueadura total histerectomia ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
9. Fornecer consentimento informado por escrito
10. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

1. Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, cardíaca, respiratória, gastrointestinal [exceto DC], doença renal, infecção ativa, vasculite) que, na opinião do(s) investigador(es), poderia afetar a segurança do paciente ou interferir nas avaliações do estudo
2. Qualquer anormalidade neurológica na triagem
3. Um intervalo QT/QTc prolongado (QTc maior que 450 ms), conforme demonstrado por um ECG repetido na triagem
4. História de qualquer alergia grave
5. Agendado para cirurgia durante a participação planejada no estudo
6. Ressecções íleo-colônicas anteriores ou presença de uma ostomia
7. Presença de DC fistulizante ativa
8. Nutrição parenteral total (TPN) ou enema para tratamento de DC dentro de 2 semanas antes da triagem
9. Tratamento com adalimumabe ou certolizumabe dentro de 2 semanas antes da triagem
10. Tratamento com infliximabe dentro de 4 semanas (ou 8 semanas se os indivíduos receberam 10 mg/kg) antes da triagem
11. Tratamento com vedolizumabe (em caso de aprovação ou uso off-label) ou qualquer outro anticorpo monoclonal dentro de 8 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
12. Histórico de tratamento com natalizumabe
13. Alterações na dose de ácido 5-aminossalicílico, 6-MP, MTX e terapia AZA dentro de 4 semanas de triagem
14. Doses superiores a 30 mg/dia de prednisona ou equivalente na Triagem
15. Uso de corticosteroides parenterais dentro de 4 semanas após a triagem
16. Tratamento com ciclosporina (oral ou IV), hidrato de tacrolimus (excluindo colírios ou creme para a pele), sirolimus ou micofenolato de mofetil dentro de 8 semanas antes da triagem
17. Teste de toxina de Clostridium difficile positivo na triagem
18. Conhecido como vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem
19. História de tuberculose ou tuberculose ativa atual conhecida
20. Resultados positivos para Mycobacterium tuberculosis usando um Ensaio de Liberação de Interferon-Gamma na Triagem
21. Hepatite viral ativa (B ou C) conforme demonstrado por sorologia positiva na Triagem
22. Uso de vacinas vivas e preparações de imunoglobulina dentro de 12 semanas após a triagem
23. Cluster de diferenciação-4 (CD4) contagem de células positivas abaixo de 200/microlitro (uL) ou contagem de glóbulos brancos abaixo de 3.000/uL na triagem

24. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais em testes realizados durante a Triagem

    • Hemoglobina: menos de 8,0 g/dL
    • Contagem de neutrófilos: menos de 1.500/uL
    • Contagem de plaquetas: menos de 100.000/uL
    • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT): superior a 2,5 vezes o limite superior dos valores de referência padrão
    • Creatinina sérica: maior que 1,5 mg/dL
25. Transtorno(s) psicótico(s) ou transtorno(s) afetivo(s) instável(is) recorrente(s) evidente(s) pelo uso de antipsicóticos ou tentativa(s) anterior(es) de suicídio aproximadamente nos últimos 2 anos
26. Histórico de dependência ou abuso de drogas ou álcool nos 2 anos anteriores à triagem
27. Uso atual de drogas recreativas ilegais
28. Atualmente inscrito em outro estudo clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental nos 28 dias anteriores ao consentimento informado