Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de 3 dosis subcutáneas y 1 intravenosa de E6011 en sujetos con enfermedad de Crohn activa

Criterios de inclusión

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos con edad mayor o igual a 18 años en el momento del consentimiento informado
2. Diagnóstico confirmado de EC, con al menos una lesión documentada al alcance de un colonoscopio (ileal terminal o ileo-colónica o colónica) de una colonoscopia previa, con una duración mínima de 6 meses en el momento de la selección
3. EC activa con una puntuación del índice de actividad de CD (CDAI) mayor o igual a 220 y menor o igual a 450
4. Evidencia colonoscópica de compromiso de EC con inflamación activa del íleon terminal y/o colon en la selección (realizada solo en sujetos que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión)

5. Respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos uno de los siguientes agentes, según se define a continuación:

   • Inmunomoduladores:
   • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de 8 semanas de azatioprina oral (AZA) (mayor que o igual a 1.5 mg/kg) o 6-mercaptopurina (6-MP) mg/kg (mayor que o igual a 0,75 mg/kg) O
   • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de antecedentes de al menos un régimen de 8 semanas de metotrexato (MTX) (mayor o igual a 12,5 mg/semana)
   • Antecedentes de intolerancia a al menos 1 inmunomodulador (incluidos, entre otros) náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática (LFT), linfopenia, mutación genética de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), infección
   • Antagonistas alfa del factor de necrosis tumoral (TNF):
   • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de antecedentes de al menos un régimen de inducción de 4 semanas de uno de los siguientes agentes:
   • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 dosis con al menos 2 semanas de diferencia
   • Adalimumab: una dosis SC de 80 mg seguida de una dosis de 40 mg con al menos 2 semanas de diferencia
   • Certolizumab pegol: dosis SC de 400 mg, 2 dosis con al menos 2 semanas de diferencia O
   • Recurrencia de síntomas durante la dosificación de mantenimiento programada después de un beneficio clínico previo (la interrupción a pesar del beneficio clínico no califica)
   • Antecedentes de intolerancia a al menos 1 antagonista del TNF (incluidos, entre otros, reacción relacionada con la infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva, infección)
6. Proteína C reactiva mayor o igual a 5 mg/L en la selección o calprotectina fecal mayor o igual a 250 ug/g
7. Las mujeres no deben estar amamantando ni embarazadas en la selección (según lo documentado por una gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] negativa). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 70 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está en abstinencia, el sujeto debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 70 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 70 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, total histerectomía u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
9. Proporcionar consentimiento informado por escrito
10. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (p. ej., cardíaca, respiratoria, gastrointestinal [que no sea EC], enfermedad renal, infección activa, vasculitis) que, en opinión de los investigadores, podría afectar la seguridad del paciente o interferir con las evaluaciones del estudio.
2. Cualquier anormalidad neurológica en la selección
3. Un intervalo QT/QTc prolongado (QTc superior a 450 ms) como lo demuestra un ECG repetido en la selección
4. Antecedentes de alguna alergia grave.
5. Programado para cirugía durante la participación planificada en el estudio
6. Resecciones ileo-colónicas previas o presencia de una ostomía
7. Presencia de EC fistulizante activa
8. Nutrición parenteral total (TPN) o enema para el tratamiento de la EC dentro de las 2 semanas previas a la selección
9. Tratamiento con adalimumab o certolizumab en las 2 semanas previas a la selección
10. Tratamiento con infliximab dentro de las 4 semanas (u 8 semanas si los sujetos recibieron 10 mg/kg) antes de la selección
11. Tratamiento con vedolizumab (en caso de aprobación o uso no aprobado) o cualquier otro anticuerpo monoclonal dentro de las 8 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio
12. Historia de tratamiento con natalizumab
13. Cambios en la dosis de tratamiento con ácido 5-aminosalicílico, 6-MP, MTX y AZA dentro de las 4 semanas previas a la selección
14. Dosis de más de 30 mg/día de prednisona o equivalente en la selección
15. Uso de corticosteroides parenterales dentro de las 4 semanas previas a la selección
16. Tratamiento con ciclosporina (oral o IV), hidrato de tacrolimus (excepto gotas para los ojos o crema para la piel), sirolimus o mofetil micofenolato dentro de las 8 semanas antes de la selección
17. Prueba de toxina Clostridium difficile positiva en la selección
18. Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
19. Antecedentes de tuberculosis o tuberculosis activa actual conocida
20. Resultados positivos para Mycobacterium tuberculosis utilizando un ensayo de liberación de interferón-gamma en la selección
21. Hepatitis viral activa (B o C) demostrada por serología positiva en la selección
22. Uso de vacunas vivas y preparaciones de inmunoglobulina dentro de las 12 semanas posteriores a la selección
23. Recuento de células positivas del grupo de diferenciación-4 (CD4) por debajo de 200/microlitro (uL) o recuento de glóbulos blancos por debajo de 3000/uL en la selección

24. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en las pruebas realizadas durante la selección

    • Hemoglobina: menos de 8,0 g/dL
    • Recuento de neutrófilos: menos de 1500/uL
    • Recuento de plaquetas: menos de 100.000/uL
    • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT): más de 2,5 veces el límite superior de los valores de referencia estándar
    • Creatinina sérica: superior a 1,5 mg/dL
25. Trastorno(s) psicótico(s) o trastorno(s) afectivo(s) recurrente(s) inestable(s) evidente(s) por el uso de antipsicóticos o intento(s) de suicidio previo(s) en aproximadamente los últimos 2 años
26. Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en los 2 años anteriores a la selección
27. Uso actual de drogas recreativas ilegales
28. Actualmente inscrito en otro estudio clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores al consentimiento informado