Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę 3 podskórnych i 1 dożylnej dawki E6011 u pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna

Kryteria przyjęcia

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Osoby płci męskiej lub żeńskiej mają co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
2. Potwierdzone rozpoznanie CD, z co najmniej jedną udokumentowaną zmianą w zasięgu kolonoskopu (końcowy odcinek jelita krętego lub krętniczo-okrężniczy lub okrężnica) z poprzedniej kolonoskopii, przez co najmniej 6 miesięcy w czasie badania przesiewowego
3. Aktywna CD z wynikiem indeksu aktywności CD (CDAI) większym lub równym 220 i mniejszym lub równym 450
4. Kolonoskopowe potwierdzenie zajęcia CD z aktywnym zapaleniem końcowego odcinka jelita krętego i/lub okrężnicy podczas badania przesiewowego (wykonywane tylko u osób, które poza tym nie spełniły wszystkich kryteriów włączenia i żadnego z kryteriów wykluczenia)

5. Niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja co najmniej jednego z następujących środków zdefiniowanych poniżej:

   • Immunomodulatory:
   • Objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymującej się czynnej choroby pomimo co najmniej jednego 8-tygodniowego schematu leczenia doustną azatiopryną (AZA) (większą lub równą 1,5 mg/kg) lub 6-merkaptopuryny (6-MP) mg/kg (większą niż lub równa 0,75 mg/kg) LUB
   • Objawy przedmiotowe i podmiotowe uporczywie czynnej choroby pomimo co najmniej jednego 8-tygodniowego schematu leczenia metotreksatem (MTX) w wywiadzie (większym lub równym 12,5 mg/tydzień)
   • Historia nietolerancji co najmniej 1 immunomodulatora (w tym m.in.) nudności/wymioty, ból brzucha, zapalenie trzustki, nieprawidłowości w wynikach testu czynności wątroby (LFT), limfopenia, mutacja genetyczna metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), infekcja
   • Antagoniści czynnika martwicy nowotworów (TNF)-alfa:
   • Objawy przedmiotowe i podmiotowe uporczywie czynnej choroby pomimo co najmniej jednego 4-tygodniowego schematu leczenia indukcyjnego w wywiadzie jednym z następujących leków:
   • Infliksymab: 5 mg/kg IV, 2 dawki w odstępie co najmniej 2 tygodni
   • Adalimumab: jedna dawka 80 mg podskórnie, a następnie jedna dawka 40 mg w odstępie co najmniej 2 tygodni
   • Certolizumab pegol: dawka 400 mg podskórnie, 2 dawki w odstępie co najmniej 2 tygodni LUB
   • Nawrót objawów podczas zaplanowanego dawkowania podtrzymującego po uzyskaniu wcześniejszej korzyści klinicznej (przerwanie pomimo korzyści klinicznej nie kwalifikuje się)
   • Historia nietolerancji co najmniej 1 antagonisty TNF (w tym między innymi reakcja związana z infuzją, demielinizacja, zastoinowa niewydolność serca, zakażenie)
6. Białko C-reaktywne większe lub równe 5 mg/l podczas badania przesiewowego lub kalprotektyna w kale większa lub równa 250 ug/g
7. Podczas badań przesiewowych kobiety nie mogą karmić piersią ani być w ciąży (co udokumentowano ujemnym wynikiem beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG]). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.
8. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. środek plemnikobójczy], implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 70 dni po odstawieniu badanego leku. Jeśli pacjentka obecnie zachowuje abstynencję, musi wyrazić zgodę na zastosowanie metody podwójnej bariery, jak opisano powyżej, jeśli stanie się aktywna seksualnie w okresie badania lub przez 70 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 70 dni po odstawieniu badanego leku. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowite histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem).
9. Wyraź pisemną świadomą zgodę
10. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z tego badania:

1. Dowody na klinicznie istotną chorobę (np. choroby serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego [inne niż CD], choroby nerek, aktywne zakażenie, zapalenie naczyń), które w opinii badacza (badaczy) mogłyby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub zakłócić ocenę badania
2. Wszelkie nieprawidłowości neurologiczne podczas badania przesiewowego
3. Wydłużony odstęp QT/QTc (QTc większy niż 450 ms) wykazany przez powtórne badanie EKG podczas badania przesiewowego
4. Historia jakiejkolwiek ciężkiej alergii
5. Zaplanowany do operacji w czasie planowanego udziału w badaniu
6. Wcześniejsze resekcje jelita krętego i okrężnicy lub obecność stomii
7. Obecność aktywnego przetoki CD
8. Całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) lub lewatywa w leczeniu CD w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
9. Leczenie adalimumabem lub certolizumabem w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
10. Leczenie infliksymabem w ciągu 4 tygodni (lub 8 tygodni, jeśli badani otrzymali 10 mg/kg mc.) przed badaniem przesiewowym
11. Leczenie wedolizumabem (w przypadku zatwierdzenia lub stosowania poza wskazaniami) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia
12. Historia leczenia natalizumabem
13. Zmiany dawki kwasu 5-aminosalicylowego, 6-MP, MTX i terapii AZA w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego
14. Dawki większe niż 30 mg/dobę prednizonu lub równoważne podczas badań przesiewowych
15. Kortykosteroidy podawane pozajelitowo należy stosować w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego
16. Leczenie cyklosporyną (doustnie lub dożylnie), wodzianem takrolimusu (z wyłączeniem kropli do oczu lub kremu do skóry), syrolimusem lub mykofenolanem mofetylu w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym
17. Pozytywny wynik testu na toksynę Clostridium difficile podczas badania przesiewowego
18. Wiadomo, że podczas badań przesiewowych stwierdzono obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
19. Historia gruźlicy lub znana obecnie aktywna gruźlica
20. Pozytywne wyniki dla Mycobacterium tuberculosis przy użyciu testu uwalniania interferonu-gamma podczas badań przesiewowych
21. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby (B lub C) wykazane przez dodatni wynik badań serologicznych podczas badań przesiewowych
22. Stosowanie żywych szczepionek i preparatów immunoglobulin w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego
23. Skupisko komórek dodatnich pod względem różnicowania 4 (CD4) poniżej 200/mikrolitr (ul) lub liczba białych krwinek poniżej 3000/ul podczas badania przesiewowego

24. Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych w testach przeprowadzonych podczas badań przesiewowych

    • Hemoglobina: poniżej 8,0 g/dl
    • Liczba neutrofili: mniej niż 1500/ul
    • Liczba płytek krwi: mniej niż 100 000/ul
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT): ponad 2,5-krotność górnej granicy standardowych wartości referencyjnych
    • Kreatynina w surowicy: powyżej 1,5 mg/dl
25. Zaburzenia psychotyczne lub niestabilne nawracające zaburzenia afektywne widoczne w wyniku stosowania leków przeciwpsychotycznych lub wcześniejszych prób samobójczych w ciągu ostatnich 2 lat
26. Historia uzależnienia lub nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym
27. Bieżące używanie nielegalnych narkotyków rekreacyjnych
28. Obecnie uczestniczy w innym badaniu klinicznym lub stosował jakikolwiek eksperymentalny lek lub urządzenie w ciągu 28 dni poprzedzających świadomą zgodę