En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af 3 subkutane og 1 intravenøse dosis E6011 hos forsøgspersoner med aktiv Crohns sygdom

Inklusionskriterier

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner er over eller lig med 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
2. Bekræftet diagnose af CD, med mindst én dokumenteret læsion inden for rækkevidde af et koloskop (terminal ileal eller ileo-colon eller colon) fra en tidligere koloskopi, i en minimumsvarighed på 6 måneder på screeningstidspunktet
3. Aktiv CD med en CD-aktivitetsindeks (CDAI)-score større end eller lig med 220 og mindre end eller lig med 450
4. Koloskopisk bevis for CD-involvering med aktiv betændelse i terminal ileum og/eller colon ved screening (kun udført hos forsøgspersoner, der ellers har opfyldt alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne)

5. Utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance af mindst et af følgende stoffer som defineret nedenfor:

   • Immunmodulatorer:
   • Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med mindst én 8-ugers behandling med oral azathioprin (AZA) (større end eller lig med 1,5 mg/kg) eller 6-mercaptopurin (6-MP) mg/kg (større end eller lig med 0,75 mg/kg) ELLER
   • Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med mindst én 8-ugers kur med methotrexat (MTX) (større end eller lig med 12,5 mg/uge)
   • Anamnese med intolerance over for mindst 1 immunmodulator (herunder, men ikke begrænset til) kvalme/opkastning, mavesmerter, pancreatitis, leverfunktionstest (LFT) abnormiteter, lymfopeni, thiopurin methyltransferase (TPMT) genetisk mutation, infektion
   • Tumor Necrosis Factor (TNF)-alfa-antagonister:
   • Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en anamnese med mindst en 4-ugers induktionsbehandling med et af følgende midler:
   • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doser med mindst 2 ugers mellemrum
   • Adalimumab: én 80 mg SC-dosis efterfulgt af én 40-mg dosis med mindst 2 ugers mellemrum
   • Certolizumab pegol: 400 mg SC dosis, 2 doser med mindst 2 ugers mellemrum ELLER
   • Tilbagefald af symptomer under planlagt vedligeholdelsesdosering efter tidligere klinisk fordel (seponering på trods af klinisk fordel kvalificerer ikke)
   • Anamnese med intolerance over for mindst 1 TNF-antagonist (herunder, men ikke begrænset til, infusionsrelateret reaktion, demyelinisering, kongestiv hjertesvigt, infektion)
6. C-reaktivt protein større end eller lig med 5 mg/L ved screening eller fækalt calprotectin større end eller lig med 250 ug/g
7. Kvinder må ikke amme eller være gravide ved screening (som dokumenteret ved et negativt beta-humant choriongonadotropin [B-hCG]). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total afholdenhed, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus mellemgulv med spermicid], et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 70 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Hvis forsøgspersonen i øjeblikket er afholdende, skal forsøgspersonen acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor, hvis hun bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsesperioden eller i 70 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 70 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral oophorektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering).
9. Giv skriftligt informeret samtykke
10. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen

Eksklusionskriterier

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

1. Evidens for klinisk signifikant sygdom (f.eks. hjerte-, respiratorisk-, gastrointestinal [bortset fra CD], nyresygdom, aktiv infektion, vaskulitider), som efter investigator(erne) mener kan påvirke patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens vurderinger
2. Enhver neurologisk abnormitet ved screening
3. Et forlænget QT/QTc-interval (QTc større end 450 ms) som vist ved et gentaget EKG ved screening
4. Anamnese med enhver alvorlig allergi
5. Planlagt til operation under planlagt deltagelse i undersøgelsen
6. Tidligere ileo-colon resektioner eller tilstedeværelse af en stomi
7. Tilstedeværelse af aktiv fistulerende CD
8. Total parenteral ernæring (TPN) eller lavement til behandling af CD inden for 2 uger før screening
9. Behandling med adalimumab eller certolizumab inden for 2 uger før screening
10. Behandling med infliximab inden for 4 uger (eller 8 uger, hvis forsøgspersonerne fik 10 mg/kg) før screening
11. Behandling med vedolizumab (i tilfælde af godkendelse eller off-label brug) eller ethvert andet monoklonalt antistof inden for 8 uger før start af undersøgelsesbehandlingen
12. Anamnese med behandling med natalizumab
13. Ændringer i dosis af 5-aminosalicylsyre, 6-MP, MTX og AZA-behandling inden for 4 uger efter screening
14. Doser på mere end 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende ved screening
15. Parenterale kortikosteroider anvendes inden for 4 uger efter screening
16. Behandling med cyclosporin (oral eller IV), tacrolimushydrat (undtagen øjendråber eller hudcreme), sirolimus eller mycophenolatmofetil inden for 8 uger før screening
17. Positiv Clostridium difficile toksintest ved screening
18. Kendt for at være human immundefektvirus (HIV) positiv ved screening
19. Anamnese med tuberkulose eller kendt aktuel aktiv tuberkulose
20. Positive resultater for Mycobacterium tuberculosis ved brug af en interferon-gamma-frigivelsesanalyse ved screening
21. Aktiv viral hepatitis (B eller C) som vist ved positiv serologi ved screening
22. Brug af levende vaccine og immunoglobulinpræparater inden for 12 uger efter screening
23. Cluster of differentiation-4 (CD4) positivt celletal under 200/mikroliter (uL) eller antal hvide blodlegemer under 3.000/uL ved screening

24. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter i test udført under screening

    • Hæmoglobin: mindre end 8,0 g/dL
    • Neutrofiltal: mindre end 1.500/uL
    • Blodpladeantal: mindre end 100.000/uL
    • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT): større end 2,5 gange den øvre grænse for standardreferenceværdier
    • Serumkreatinin: mere end 1,5 mg/dL
25. Psykotisk(e) lidelse(r) eller ustabil(e) tilbagevendende affektiv(e) lidelse(r), tydelig ved brug af antipsykotika eller tidligere selvmordsforsøg inden for ca. de sidste 2 år
26. Anamnese med stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug inden for de 2 år forud for screeningen
27. Nuværende brug af illegale rekreative stoffer
28. Er i øjeblikket tilmeldt et andet klinisk studie eller brugt et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 28 dage forud for informeret samtykke