一项评估活动性克罗恩病受试者 3 次皮下注射和 1 次静脉注射 E6011 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准

受试者必须满足以下所有标准才能纳入本研究：

1. 知情同意时年龄大于或等于 18 岁的男性或女性受试者
2. 确诊为 CD，在筛选时至少持续 6 个月，在之前的结肠镜检查中至少有一个结肠镜（末端回肠或回肠结肠或结肠）可触及的病灶
3. CD 活动指数 (CDAI) 得分大于或等于 220 且小于或等于 450 的活动 CD
4. 筛选时 CD 参与末端回肠和/或结肠的活动性炎症的结肠镜检查证据（仅在符合所有纳入标准且不符合排除标准的受试者中进行）

5. 对以下定义的至少一种药物反应不足、反应丧失或不耐受：

   • 免疫调节剂：
   • 尽管有至少一种为期 8 周的口服硫唑嘌呤 (AZA)（大于或等于 1.5 mg/kg）或 6-巯基嘌呤 (6-MP) mg/kg（大于或等于或等于 0.75 毫克/千克）或
   • 尽管有至少一种 8 周甲氨蝶呤 (MTX) 方案（大于或等于 12.5 毫克/周）的病史，但仍存在持续活动性疾病的体征和症状
   • 对至少一种免疫调节剂不耐受的病史（包括但不限于）恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能检查（LFT）异常、淋巴细胞减少、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因突变、感染
   • 肿瘤坏死因子 (TNF)-α 拮抗剂：
   • 尽管有以下药物之一的至少 4 周诱导治疗史，但仍存在持续活动性疾病的体征和症状：
   • 英夫利昔单抗：5 mg/kg IV，2 剂，间隔至少 2 周
   • 阿达木单抗：一剂 80 毫克 SC 剂量，然后至少间隔 2 周一剂 40 毫克剂量
   • Certolizumab pegol：400 mg SC 剂量，2 剂间隔至少 2 周或
   • 既往临床获益后按计划维持给药期间症状复发（尽管有临床获益但停药不符合条件）
   • 对至少一种 TNF 拮抗剂不耐受的病史（包括但不限于输液相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭、感染）
6. 筛选时 C 反应蛋白大于或等于 5 mg/L 或粪便钙卫蛋白大于或等于 250 ug/g
7. 女性不得在筛选时处于母乳喂养或怀孕状态（如 β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG] 阴性所证明）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。
8. 有生育能力的女性不得在进入研究前 30 天内进行过无保护措施的性交，并且必须同意使用高效的避孕方法（例如，完全禁欲、宫内节育器、双重屏障方法 [例如避孕套加隔膜与杀精子剂]，植入避孕药，口服避孕药，或有已确认无精子症的输精管结扎伴侣）在整个研究期间和停用研究药物后的 70 天内。 如果目前戒断，如果受试者在研究期间或研究药物停药后 70 天内变得性活跃，则受试者必须同意使用如上所述的双重屏障方法。 使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和研究药物停药后 70 天内继续使用相同的避孕药。 所有女性都将被视为具有生育能力，除非她们已绝经（至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因）或已通过手术绝育（即双侧输卵管结扎，总子宫切除术或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术）。
9. 提供书面知情同意书
10. 愿意并能够遵守协议的所有方面

排除标准

符合以下任何标准的受试者将被排除在本研究之外：

1. 研究者认为可能影响患者安全或干扰研究评估的具有临床意义的疾病（例如，心脏、呼吸系统、胃肠道 [CD 除外]、肾脏疾病、活动性感染、血管炎）的证据
2. 筛选时出现任何神经系统异常
3. 筛选时重复的心电图显示 QT/QTc 间期延长（QTc 大于 450 毫秒）
4. 任何严重过敏史
5. 计划在计划参与研究期间进行手术
6. 先前的回结肠切除术或存在造口术
7. 存在活动性瘘管 CD
8. 筛选前 2 周内用于治疗 CD 的全胃肠外营养 (TPN) 或灌肠
9. 筛选前 2 周内接受阿达木单抗或赛妥珠单抗治疗
10. 筛选前 4 周内（或 8 周，如果受试者接受 10 mg/kg）英夫利昔单抗治疗
11. 在开始研究治疗前 8 周内使用维多珠单抗（在批准或标签外使用的情况下）或任何其他单克隆抗体进行治疗
12. 那他珠单抗治疗史
13. 筛选后 4 周内 5-氨基水杨酸、6-MP、MTX 和 AZA 治疗剂量的变化
14. 筛选时剂量大于 30 毫克/天的泼尼松或等效物
15. 筛选后 4 周内使用肠外皮质类固醇
16. 筛选前 8 周内用环孢菌素（口服或静脉注射）、他克莫司水合物（不包括眼药水或护肤霜）、西罗莫司或吗替麦考酚酯治疗
17. 筛选时艰难梭菌毒素试验呈阳性
18. 已知在筛选时为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
19. 结核病史或已知的当前活动性结核病
20. 在筛选时使用干扰素-γ 释放试验检测结核分枝杆菌的阳性结果
21. 筛选时血清学阳性所证明的活动性病毒性肝炎（乙型或丙型）
22. 筛选后 12 周内使用活疫苗和免疫球蛋白制剂
23. 筛选时分化簇 4 (CD4) 阳性细胞计数低于 200/微升 (uL) 或白细胞计数低于 3,000/uL

24. 在筛选期间进行的测试中出现以下任何实验室异常

    • 血红蛋白：低于 8.0 g/dL
    • 中性粒细胞计数：小于 1,500/uL
    • 血小板计数：小于 100,000/uL
    • 天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）：大于标准参考值上限的2.5倍
    • 血清肌酐：大于 1.5 mg/dL
25. 大约在过去 2 年内使用抗精神病药物或之前的自杀企图明显的精神障碍或不稳定的复发性情感障碍
26. 筛选前 2 年内药物或酒精依赖或滥用史
27. 目前使用非法娱乐性药物
28. 目前正在参加另一项临床研究或在知情同意前 28 天内使用过任何研究药物或设备