Tutkimus kolmen ihonalaisen ja yhden suonensisäisen E6011-annoksen turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka arvioimiseksi potilailla, joilla on aktiivinen Crohnin tauti

Sisällyttämiskriteerit

Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Mies- tai naispuoliset tutkittavat ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana
2. Vahvistettu CD-diagnoosi, jossa vähintään yksi dokumentoitu vaurio kolonoskopin ulottuvilla (sulesuolen tai paksusuolen terminaalinen tai paksusuolen loppu) edellisestä kolonoskopiasta, vähintään 6 kuukauden ajan seulonnan aikaan
3. Aktiivinen CD, jonka CD-aktiivisuusindeksi (CDAI) on suurempi tai yhtä suuri kuin 220 ja pienempi tai yhtä suuri kuin 450
4. Kolonoskooppinen näyttö CD:n osallisuudesta terminaalisen sykkyräsuolen ja/tai paksusuolen aktiiviseen tulehdukseen seulonnassa (suoritetaan vain henkilöille, jotka muutoin ovat täyttäneet kaikki sisällyttämiskriteerit eivätkä mitkään poissulkemiskriteerit)

5. Riittämätön vaste, vasteen menetys tai intoleranssi vähintään yhdelle seuraavista aineista, kuten alla on määritelty:

   • Immunomodulaattorit:
   • Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta siitä, että sinulla on ollut vähintään yksi 8 viikon oraalinen atsatiopriini (AZA) (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/kg) tai 6-merkaptopuriini (6-MP) mg/kg (suurempi kuin tai yhtä suuri kuin 0,75 mg/kg) TAI
   • Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta vähintään yhdestä 8 viikon metotreksaatti- (MTX)-annoksesta (suurempi tai yhtä suuri kuin 12,5 mg/viikko)
   • Aiempi intoleranssi vähintään yhdelle immunomodulaattorille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen) pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu, haimatulehdus, maksan toimintakokeen (LFT) poikkeavuudet, lymfopenia, tiopuriinimetyylitransferaasin (TPMT) geneettinen mutaatio, infektio
   • Tuumorinekroositekijän (TNF) alfa-antagonistit:
   • Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta vähintään yhdestä 4 viikon induktioohjelmasta jollakin seuraavista aineista:
   • Infliksimabi: 5 mg/kg IV, 2 annosta vähintään 2 viikon välein
   • Adalimumabi: yksi 80 mg:n subkutaaninen annos, jonka jälkeen yksi 40 mg:n annos vähintään 2 viikon välein
   • Sertolitsumabipegol: 400 mg SC-annos, 2 annosta vähintään 2 viikon välein TAI
   • Oireiden uusiutuminen suunnitellun ylläpitoannoksen aikana aiemman kliinisen hyödyn jälkeen (hoidon keskeyttäminen kliinisestä hyödystä huolimatta ei kelpaa)
   • Aiempi intoleranssi vähintään yhdelle TNF-antagonistille (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, infuusioon liittyvä reaktio, demyelinaatio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, infektio)
6. C-reaktiivinen proteiini suurempi tai yhtä suuri kuin 5 mg/l seulonnassa tai ulosteen kalprotektiini suurempi tai yhtä suuri kuin 250 ug/g
7. Naiset eivät saa imettää tai olla raskaana seulonnassa (kuten negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini [B-hCG] on dokumentoitu). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja kalvo ja spermisidi], ehkäisy-implantti, oraalinen ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 70 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 70 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaana annoksena vähintään 4 viikkoa ennen annostelua, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 70 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kaikki naiset katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole postmenopausaalisia (menoreaktiota vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne ovat steriloituja kirurgisesti (esim. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, yhteensä kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto, kaikki leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua).
9. Anna kirjallinen tietoinen suostumus
10. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

1. Näyttö kliinisesti merkittävästä sairaudesta (esim. sydän-, hengitystie-, maha-suolikanavan [muu kuin CD], munuaissairaus, aktiivinen infektio, vaskuliitit), jotka tutkijan (tutkijien) mielestä voisivat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai häiritä tutkimuksen arviointeja
2. Mikä tahansa neurologinen poikkeavuus seulonnassa
3. Pidentynyt QT/QTc-aika (QTc yli 450 ms), joka on osoitettu toistuvalla EKG:llä seulonnassa
4. Kaikki vakavat allergiat historiassa
5. Suunniteltu leikkaukseen suunnitellun tutkimukseen osallistumisen aikana
6. Aiemmat ileo-koolon-resektiot tai avanne
7. Aktiivisen fistuloivan CD:n läsnäolo
8. Täydellinen parenteraalinen ravitsemus (TPN) tai peräruiske CD:n hoitoon 2 viikon sisällä ennen seulontaa
9. Hoito adalimumabilla tai sertolitsumabilla 2 viikon sisällä ennen seulontaa
10. Hoito infliksimabilla 4 viikon sisällä (tai 8 viikon sisällä, jos koehenkilöt saivat 10 mg/kg) ennen seulontaa
11. Hoito vedolitsumabilla (jos se on hyväksytty tai käyttö on kielletty) tai millä tahansa muulla monoklonaalisella vasta-aineella 8 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
12. Natalitsumabihoidon historia
13. Muutokset 5-aminosalisyylihapon, 6-MP-, MTX- ja AZA-hoidon annoksessa 4 viikon sisällä seulonnasta
14. Yli 30 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa annokset seulonnassa
15. Parenteraalisia kortikosteroideja käytetään 4 viikon sisällä seulonnasta
16. Hoito syklosporiinilla (suun kautta tai IV), takrolimuusihydraatilla (lukuun ottamatta silmätippoja tai ihovoidetta), sirolimuusilla tai mykofenolaattimofetiililla 8 viikon sisällä ennen seulontaa
17. Positiivinen Clostridium difficile -toksiinitesti seulonnassa
18. Sen tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen seulonnassa
19. Aiempi tuberkuloosi tai tiedossa oleva aktiivinen tuberkuloosi
20. Mycobacterium tuberculosis -bakteerin positiiviset tulokset käyttämällä interferoni-gamma-vapautumismääritystä seulonnassa
21. Aktiivinen virushepatiitti (B tai C), positiivinen serologia seulonnassa
22. Elävien rokotteiden ja immunoglobuliinivalmisteiden käyttö 12 viikon sisällä seulonnasta
23. Klusteri differentiaatio-4 (CD4) -positiivisten solujen määrä alle 200/mikrolitra (uL) tai valkosolujen määrä alle 3000/ul seulonnassa

24. Mikä tahansa seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista seulonnan aikana tehdyissä testeissä

    • Hemoglobiini: alle 8,0 g/dl
    • Neutrofiilien määrä: alle 1500/ul
    • Verihiutalemäärä: alle 100 000/uL
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT): yli 2,5 kertaa standardiviitearvojen yläraja
    • Seerumin kreatiniini: yli 1,5 mg/dl
25. Psykoottiset häiriöt tai epästabiilit toistuvat mielialahäiriöt, jotka ilmenevät antipsykoottisten lääkkeiden käytöstä tai aikaisemmista itsemurhayrityksistä noin kahden viimeisen vuoden aikana
26. Aiempi huume- tai alkoholiriippuvuus tai väärinkäyttö seulontaa edeltäneiden 2 vuoden aikana
27. Laittomien huumeiden nykyinen käyttö
28. Tällä hetkellä ilmoittautunut toiseen kliiniseen tutkimukseen tai käyttänyt mitä tahansa tutkimuslääkettä tai -laitetta 28 päivän kuluessa ennen tietoista suostumusta