Att leva med statiner – effekten av kolesterolsänkande läkemedel på hälsa, livsstil och välbefinnande (LIFESTAT)

Bakgrund

HYPERKOLESTEROLEMI OCH STATINANVÄNDNING I DANMARK

Simvastatin är det vanligaste förskrivna statinet, en klass av läkemedel som hämmar hydroxyl-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktas och därigenom blockerar biosyntesen av kolesterol i levern. Simvastatin ordineras till personer med förhöjt lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och/eller totalkolesterol, eftersom dessa kliniska parametrar ses som en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (CVD), även i frånvaro av andra hälsoproblem eller riskfaktorer, såsom tidigare hjärtinfarkt, diabetes eller högt blodtryck.

Cirka 40 % av recepten på statiner utfärdas för primär prevention av förhöjt kolesterol av allmänläkare till patienter utan kroppsliga symtom eller tecken. Endast "kolesteroltalet" gör att risken för hjärtinfarkt och stroke blir synlig. Bristen på symtom är sannolikt av betydelse för patienternas följsamhet till behandlingen liksom biverkningar. Ett antal faktorer, såsom information i massmedia och förändringar i det dagliga livet, kan påverka beslutet att ta behandlingen

RIKTLINJER FÖR BEHANDLING FÖR HYPERKOLESTEROLEMI

Riktlinjerna (8; 10) indikerar att förebyggande behandling med statiner är lämplig för individer med >10 % förväntad risk för en större kärlhändelse inom 5 år, medan vissa, men inte alla opinionsbildare förespråkar en tröskel på 5 % (2; 8) ). Ändå misslyckades statinbehandling med att minska dödligheten av alla orsaker i en metastudie av 65 229 patienter utan hjärt-kärlsjukdom, av vilka några hade diabetes (11). På samma sätt visade en Cochrane-översiktsanalys, som inkluderade några studier där mer än 10 % av patienterna hade en historia av hjärt-kärlsjukdom, endast 0,5 % minskning av dödligheten av alla orsaker, vilket tyder på att för var 200:e patient som tog statiner dagligen i 5 år, 1 döden skulle förhindras (13). Dessa data tyder på att mer konservativ användning av statiner för att förhindra hjärt-kärlsjukdom hos annars friska individer med låg risk för framtida hjärt-kärlsjukdom kan vara motiverad.

NACKDELEN

Rabdomyolys (skelettmuskelcelldöd) är en sällsynt men allvarlig biverkning av statinanvändning, som i sällsynta fall kan leda till akut njursvikt och död (dvs. 1,5 dödsfall per 106 recept (9)). Statinanvändning är mycket oftare förknippad med muskeldysfunktion, inklusive myalgi (muskelsmärta), kramper och svaghet. Den rapporterade incidensen av myalgi varierar från 1 % (läkemedelsföretagens rapporter) till så hög som 75 % hos statinbehandlade idrottare (7; 9). Mild till svår myalgi är ett starkt avskräckande mot regelbunden träning, och eftersom regelbunden träning är en av de kritiska livsstilsstrategierna för att förebygga hjärt-kärlsjukdom och sänka kolesterol i blodet, är detta en betydande baksida av statinanvändning. Regelbunden träning är också effektivt för att förebygga och behandla fetma och typ 2-diabetes, som i sig är riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (16).

Mekanismen bakom myalgin är inte känd. Vi har dock nyligen visat att muskelmitokondriell funktion försämras med statinbehandling och Q10-proteinet kan spela en nyckelroll i detta (6). Dessutom påverkar statinerna även glukostoleransen negativt (6), vilket ökar risken för typ 2-diabetes.

FORSKNINGSFRÅGOR:

Den övergripande forskningsfrågan är: varför orsakar statinbehandling muskelvärk? Vi är inte den enda forskargruppen i världen som försöker svara på den frågan, men vi är den enda som verkligen har gett en mekanistisk förklaring och tillhandahållit ett proof-of-concept (6). Vi ska nu testa detta i en större patientpopulation.

Vår bakgrund inom muskel- och träningsfysiologi och inom bioenergetik gör det naturligt att ytterligare fråga:

1. Försämrar (eller till och med förbjuder) statinbehandling fysisk träning?

2. Orsakar statinbehandling:

   • Minskad muskelstyrka?
   • Skelettmuskelinflammation?
   • Nedsatt mitokondriell andningsfunktion?
3. Onormal glukoshomeostas?

På fråga B & C: Kan fysisk träning i så fall motverka denna effekt av statinbehandling?

Metodik

KOHORT

Patienter som uppfyller definierade inklusions- och uteslutningskriterier kommer att rekryteras från allmänpraktiserande kliniker i Köpenhamn och tidningsannonser. De allra flesta av dessa patienter behandlas på basis av HeartScore riskskattningssystem som erbjuder direkt uppskattning av tioårsrisken för dödlig hjärt-kärlsjukdom i ett format som är anpassat till begränsningarna i klinisk praxis (14) (www.HeartScore.org ).

60 patienter både män och kvinnor (ålder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2) som tar Simvastatin som primär prevention rekryteras. Inga andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom förutom förhöjt totalkolesterol och/eller förhöjt LDL-kolesterol och mild hypertoni (<145/100 mm Hg) får finnas.

Patienterna kommer att fördelas (randomisering genom lottning) till en av två grupper:

• Simvastatin 40 mg/dag och Q10-tillskott 400 mg/dag
• Simvastatin 40 mg/dag och Q10-placebo Interventionsperioden är 8 veckor med en serie försöksdagar före och efter.

Experimentella dagar (identiska före och efter ingreppen):

Dag 1 (½ dag - fasta över natten):

• Medicinsk historia; klinisk undersökning + EKG. Mått: Blodtryck, vikt, längd, W/H-förhållande, låromkrets.
• Dual Energy X-ray Absorptiometry-scan (DXA) (kroppssammansättning och kroppsfett).
• FatMax test och maximal syreupptagningstest (VO2-max) eller ergometercykel.

Dag 2 (½ dag - fasta över natten):

• Oralt glukostoleranstest + poängenkät för muskelsmärta/besvär (Visual Analog Scale) och en enkät angående omfattningen av muskelsmärta/besvär.
• Isokinetisk styrka och hastighet för kraftutveckling (PowerRig och KinCom dynamometer).
• Upprepad VO2-max-test

Dag 3 (1 dag - fasta över natten):

• Muskelbiopsi, vastus lateralis (före och efter klämma), fettbiopsi från subkutan fettvävnad i buken.
• Intravenöst glukostoleranstest (IVGTT)
• Euglykemisk, hyperinsulinemisk klämma.

Statistiska överväganden

De viktigaste slutpunkterna är alla slutpunkter som vi har testat tidigare i andra kliniska populationer. I allmänhet, för att upptäcka en 10 % skillnad i dessa parametrar före kontra efter ett träningsprogram eller mellan statinanvändare och kontroll, krävs 15-20 försökspersoner i varje grupp om en alfanivå på <0,05 och risk för typ 2-fel är inställd på 10 %. 10-15 ämnen är nödvändiga om den "konventionella" 20 % typ 2 felrisken implementeras. Den föreliggande studien har således en betydande säkerhetsmarginal när det gäller statistisk styrka.