スタチンとともに生きる - 健康、ライフスタイル、幸福に対するコレステロール低下薬の影響 (LIFESTAT)

バックグラウンド

デンマークにおける高コレステロール血症とスタチンの使用

シンバスタチンは最も一般的に処方されるスタチンで、ヒドロキシル メチル グルタリル (HMG) コエンザイム A レダクターゼを阻害し、それによって肝臓でのコレステロールの生合成をブロックする薬物の一種です。 シンバスタチンは、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) および/または総コレステロールが上昇している人に処方されます。これは、これらの臨床パラメータは、他の健康上の問題や問題がない場合でも心血管疾患 (CVD) の危険因子とみなされているためです。過去の心筋梗塞、糖尿病、高血圧などの危険因子。

スタチンの処方の約 40% は、身体症状や徴候のない患者に対して一般開業医によってコレステロール上昇の一次予防のために発行されます。 心臓発作や脳卒中のリスクを可視化できるのは「コレステロール値」だけです。 症状がないことは、副作用と同様に、患者が治療を遵守する上で重要であると考えられます。 マスメディアの情報や日常生活の変化など、さまざまな要因が治療を受けるかどうかの決定に影響を与える可能性があります。

高コレステロール血症の治療ガイドライン

ガイドライン (8; 10) は、5 年以内に重大な血管イベントの予測リスクが 10% を超える個人にはスタチンによる予防的治療が適切であることを示していますが、すべてではありませんが一部のオピニオンリーダーは 5% の閾値を主張しています (2; 8) ）。 それにもかかわらず、スタチン療法は、CVDを持たない65,229人の患者(その中には糖尿病を患っていた患者も含む)を対象としたメタ研究では全死因死亡率を低下させることができなかった(11)。 同様に、患者の 10% 以上が CVD の病歴を有するいくつかの研究を含むコクランのレビュー分析では、全死因死亡率の低下はわずか 0.5% しか示されておらず、スタチンを 5 年間毎日服用している患者 200 人ごとに 1死は防げるだろう(13)。 これらのデータは、将来の CVD のリスクが低い健康な人の CVD を予防するためにスタチンをより保守的に使用することが正当化される可能性があることを示唆しています。

マイナス面

横紋筋融解症（骨格筋細胞死）は、まれではありますがスタチン使用による重篤な副作用であり、まれに急性腎不全や死亡につながる可能性があります（つまり、106 処方あたり 1.5 人が死亡します (9)）。 スタチンの使用は、筋肉痛 (筋肉痛)、けいれん、脱力感などの筋肉機能障害と関連していることが非常に多いです。 報告されている筋肉痛の発生率は、スタチン治療を受けたアスリートの 1% (製薬会社の報告) から最高 75% までさまざまです (7; 9)。 軽度から重度の筋肉痛は、定期的な運動への強い阻害要因であり、定期的な運動は CVD を予防し、血中コレステロールを下げるための重要なライフスタイル アプローチの 1 つであるため、これはスタチン使用の重大な欠点です。 定期的な運動は、それ自体が CVD の危険因子である肥満や 2 型糖尿病の予防と治療にも効果的です (16)。

筋肉痛の背後にあるメカニズムは不明です。 しかし、我々は最近、筋肉のミトコンドリア機能がスタチン治療によって損なわれ、Q10タンパク質がこれに重要な役割を果たしている可能性があることを実証しました(6)。 さらに、スタチンは耐糖能にも悪影響を及ぼし(6)、2型糖尿病のリスクを高めます。

研究の質問:

研究の最も重要な疑問は、なぜスタチン治療が筋肉痛を引き起こすのかということです。 私たちはその疑問に答えようとしている世界で唯一の研究グループではありませんが、実際にメカニズムの説明を提供し、概念実証を提供した唯一の研究グループです (6)。 今後、より多くの患者集団でこれをテストする予定です。

私たちは筋肉と運動生理学、そして生体エネルギー学におけるバックグラウンドを持っているため、さらに次のような疑問を抱くのは自然なことです。

1. スタチン治療は身体運動トレーニングを妨げますか (あるいは禁止しますか)?

2. スタチン治療は次の原因を引き起こしますか?

   • 筋力の低下？
   • 骨格筋の炎症？
   • ミトコンドリアの呼吸機能が低下？
3. グルコース恒常性の異常?

質問BとCへの質問: もしそうなら、身体トレーニングはスタチン治療のこの効果を打ち消すことができますか?

方法論

コホート

定義された包含基準および除外基準を満たす患者は、コペンハーゲンの一般診療クリニックおよび新聞広告から募集されます。 これらの患者の大多数は、臨床現場の制約に適した形式で致死性心血管疾患の 10 年間のリスクを直接推定できる HeartScore リスク推定システムに基づいて治療を受けています (14) (www.HeartScore.org) ）。

一次予防としてシンバスタチンを服用している男女60人の患者（年齢：40～70歳、BMI：25～35kg/m2）を募集する。 総コレステロールの上昇および/または LDL コレステロールの上昇と軽度の高血圧 (<145/100 mm Hg) 以外の CVD の危険因子が存在してはなりません。

患者は、次の 2 つのグループのいずれかに割り当てられます (抽選による無作為化)。

• シンバスタチン 40 mg/日および Q10 サプリメント 400 mg/日
• シンバスタチン 40 mg/日および Q10 プラセボ 介入期間は 8 週間で、前後に実験日が続きます。

実験日 (介入の前後で同じ):

1日目 (半日 - 一晩絶食):

• 病歴;臨床検査+心電図。 測定値：血圧、体重、身長、W/H比、大腿周囲。
• デュアルエネルギー X 線吸収測定スキャン (DXA) (体組成と体脂肪)。
• FatMax テストと最大酸素摂取量テスト (VO2-max)、またはエルゴメーター バイク。

2日目 (半日 - 一晩絶食):

• 経口ブドウ糖負荷試験＋筋肉痛・不快感スコアアンケート（Visual Analog Scale）および筋肉痛・不快感の程度に関するアンケート。
• 等速性筋力と力の発現速度 (PowerRig および KinCom ダイナモメーター)。
• VO2最大値テストの繰り返し

3 日目 (1 日 - 一晩絶食):

• 筋生検、外側広筋（クランプ前後）、腹部の皮下脂肪組織からの脂肪生検。
• 静脈内ブドウ糖負荷試験 (IVGTT)
• 正常血糖、高インスリン血症クランプ。

統計的考察

主要なエンドポイントはすべて、他の臨床集団で以前にテストしたエンドポイントです。 一般に、トレーニングプログラムの前後、またはスタチン使用者と対照の間でこれらのパラメーターの10%の違いを検出するには、アルファレベルが0.05未満でタイプ2エラーのリスクが高い場合、各グループに15〜20人の被験者が必要です。 10%に設定します。 「従来の」20% のタイプ 2 エラーのリスクを実装する場合、10 ～ 15 人の被験者が必要です。 したがって、本研究には統計的検出力の点でかなりの安全域があります。