Leben mit Statinen – Die Auswirkungen cholesterinsenkender Medikamente auf Gesundheit, Lebensstil und Wohlbefinden (LIFESTAT)

Hintergrund

HYPERCHOLESTERINÄMIE UND STATINVERWENDUNG IN DÄNEMARK

Simvastatin ist das am häufigsten verschriebene Statin, eine Arzneimittelklasse, die die Hydroxyl-Methyl-Glutaryl (HMG)-Coenzym-A-Reduktase hemmt und dadurch die Biosynthese von Cholesterin in der Leber blockiert. Simvastatin wird Personen mit erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und/oder Gesamtcholesterin verschrieben, da diese klinischen Parameter als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) angesehen werden, auch wenn keine anderen Gesundheitsprobleme vorliegen Risikofaktoren wie früherer Herzinfarkt, Diabetes oder Bluthochdruck.

Ungefähr 40 % der Statinverordnungen werden von Hausärzten zur Primärprävention eines erhöhten Cholesterinspiegels an Patienten ohne körperliche Symptome oder Anzeichen ausgestellt. Erst der „Cholesterinwert“ macht das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko sichtbar. Das Fehlen von Symptomen dürfte ebenso wie die Nebenwirkungen von Bedeutung für die Therapietreue der Patienten sein. Eine Reihe von Faktoren, wie z. B. Informationen in den Massenmedien und Veränderungen im täglichen Leben, können die Entscheidung für die Behandlung beeinflussen

BEHANDLUNGSRICHTLINIEN FÜR HYPERCHOLESTERINÄMIE

Die Leitlinien (8; 10) weisen darauf hin, dass eine vorbeugende Behandlung mit Statinen bei Personen mit einem prognostizierten Risiko von >10 % für ein schwerwiegendes vaskuläres Ereignis innerhalb von 5 Jahren angemessen ist, während einige, aber nicht alle Meinungsführer eine Schwelle von 5 % befürworten (2; 8). ). Dennoch konnte die Statintherapie in einer Metastudie mit 65.229 Patienten ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von denen einige an Diabetes litten, die Gesamtmortalität nicht senken (11). In ähnlicher Weise zeigte eine Cochrane-Review-Analyse, die einige Studien umfasste, in denen mehr als 10 % der Patienten an Herz-Kreislauf-Erkrankungen litten, nur eine Verringerung der Gesamtmortalität um 0,5 %. Das bedeutet, dass auf 200 Patienten, die 5 Jahre lang täglich Statine einnahmen, 1 kam der Tod würde verhindert werden (13). Diese Daten legen nahe, dass ein konservativerer Einsatz von Statinen zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ansonsten gesunden Personen mit geringem Risiko für zukünftige Herz-Kreislauf-Erkrankungen gerechtfertigt sein könnte.

DER NACHTEIL

Rhabdomyolyse (Skelettmuskelzelltod) ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Statinanwendung, die in seltenen Fällen zu akutem Nierenversagen und Tod führen kann (d. h. 1,5 Todesfälle pro 106 Verschreibungen (9)). Die Verwendung von Statinen wird viel häufiger mit Muskelfunktionsstörungen, einschließlich Myalgie (Muskelschmerzen), Krämpfen und Schwäche, in Verbindung gebracht. Die gemeldete Myalgie-Inzidenz schwankt zwischen 1 % (Berichte von Pharmaunternehmen) und bis zu 75 % bei mit Statin behandelten Sportlern (7; 9). Leichte bis schwere Myalgien wirken sich stark negativ auf regelmäßige Bewegung aus, und da regelmäßige Bewegung einer der entscheidenden Lebensstilansätze zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut ist, ist dies ein erheblicher Nachteil der Statinanwendung. Regelmäßige Bewegung ist auch wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, die selbst Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind (16).

Der Mechanismus hinter der Myalgie ist nicht bekannt. Wir haben jedoch kürzlich gezeigt, dass die Mitochondrienfunktion der Muskeln durch die Statinbehandlung beeinträchtigt wird und das Q10-Protein dabei möglicherweise eine Schlüsselrolle spielt (6). Darüber hinaus wirken sich die Statine auch negativ auf die Glukosetoleranz aus (6), was das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht.

FORSCHUNGSFRAGEN:

Die übergeordnete Forschungsfrage lautet: Warum verursacht eine Statinbehandlung Muskelschmerzen? Wir sind nicht die einzige Forschungsgruppe auf der Welt, die versucht, diese Frage zu beantworten, aber wir sind die einzige, die tatsächlich eine mechanistische Erklärung und einen Proof-of-Concept geliefert hat (6). Wir werden dies nun an einer größeren Patientenpopulation testen.

Aufgrund unseres Hintergrunds in der Muskel- und Bewegungsphysiologie sowie in der Bioenergetik ist es naheliegend, weiter zu fragen:

1. Beeinträchtigt (oder verbietet) eine Statinbehandlung das körperliche Training?

2. Verursacht eine Statinbehandlung:

   • Verminderte Muskelkraft?
   • Entzündung der Skelettmuskulatur?
   • Verminderte mitochondriale Atmungsfunktion?
3. Abnormale Glukosehomöostase?

Zu Frage B & C: Wenn ja, kann körperliches Training diesem Effekt der Statinbehandlung entgegenwirken?

Methodik

KOHORTE

Patienten, die definierte Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aus Kliniken für Allgemeinmedizin in Kopenhagen und Zeitungsanzeigen rekrutiert. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten wird auf der Grundlage des HeartScore-Risikoschätzsystems behandelt, das eine direkte Schätzung des zehnjährigen Risikos einer tödlichen Herz-Kreislauf-Erkrankung in einem Format bietet, das an die Einschränkungen der klinischen Praxis angepasst ist (14) (www.HeartScore.org). ).

Rekrutiert werden 60 Patienten, sowohl Männer als auch Frauen (Alter: 40–70 Jahre; BMI: 25–35 kg/m2), die Simvastatin als Primärprävention einnehmen. Außer erhöhtem Gesamtcholesterin und/oder erhöhtem LDL-Cholesterin und leichter Hypertonie (<145/100 mm Hg) dürfen keine weiteren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorliegen.

Die Patienten werden (Randomisierung durch Auslosung) einer von zwei Gruppen zugeteilt:

• Simvastatin 40 mg/Tag und Q10-Supplementierung 400 mg/Tag
• Simvastatin 40 mg/Tag und Q10-Placebo Der Interventionszeitraum beträgt 8 Wochen mit einer Reihe von Versuchstagen davor und danach.

Experimentiertage (identisch vor und nach den Eingriffen):

Tag 1 (½ Tag – Fasten über Nacht):

• Krankengeschichte; klinische Untersuchung + EKG. Maße: Blutdruck, Gewicht, Größe, B/H-Verhältnis, Oberschenkelumfang.
• Dual Energy X-Ray Absorptiometry-Scan (DXA) (Körperzusammensetzung und Körperfett).
• FatMax-Test und Test der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2-max) oder Ergometer-Fahrrad.

Tag 2 (½ Tag – Fasten über Nacht):

• Oraler Glukosetoleranztest + Bewertungsfragebogen für Muskelschmerzen/-beschwerden (visuelle Analogskala) und ein Fragebogen zum Ausmaß der Muskelschmerzen/-beschwerden.
• Isokinetische Kraft und Geschwindigkeit der Kraftentwicklung (PowerRig- und KinCom-Dynamometer).
• Wiederholter VO2-max-Test

Tag 3 (1 Tag – Fasten über Nacht):

• Muskelbiopsie, Vastus lateralis (vor und nach der Klemme), Fettbiopsie aus subkutanem Fettgewebe im Bauchraum.
• Intravenöser Glukosetoleranztest (IVGTT)
• Euglykämische, hyperinsulinämische Klemme.

Statistische Überlegungen

Die wichtigsten Endpunkte sind alle Endpunkte, die wir zuvor in anderen klinischen Populationen getestet haben. Um einen 10-prozentigen Unterschied dieser Parameter vor und nach einem Trainingsprogramm oder zwischen Statinkonsumenten und der Kontrollgruppe festzustellen, sind im Allgemeinen 15–20 Probanden in jeder Gruppe erforderlich, wenn der Alpha-Wert <0,05 ist und das Risiko eines Typ-2-Fehlers besteht auf 10 % eingestellt. 10-15 Probanden sind notwendig, wenn das „konventionelle“ 20 % Fehlerrisiko vom Typ 2 umgesetzt wird. Somit verfügt die vorliegende Studie hinsichtlich der statistischen Aussagekraft über einen erheblichen Sicherheitsspielraum.