Leven met statines - De impact van cholesterolverlagende medicijnen op gezondheid, levensstijl en welzijn (LIFESTAT)

Achtergrond

HYPERCHOLESTEROLEMIE EN STATINEGEBRUIK IN DENEMARKEN

Simvastatine is de meest voorgeschreven statine, een klasse geneesmiddelen die hydroxyl-methyl-glutaryl (HMG) co-enzym A-reductase remmen en daardoor de biosynthese van cholesterol in de lever blokkeren. Simvastatine wordt voorgeschreven aan personen met een verhoogd low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) en/of totaal cholesterol, omdat deze klinische parameters worden gezien als een risicofactor voor hart- en vaatziekten (HVZ), zelfs bij afwezigheid van andere gezondheidsproblemen of risicofactoren, zoals een eerder hartinfarct, diabetes of hypertensie.

Ongeveer 40% van de voorschriften voor statines wordt door huisartsen verstrekt voor primaire preventie van verhoogd cholesterol aan patiënten zonder lichamelijke klachten of verschijnselen. Alleen het "cholesterolgetal" maakt het risico op een hartinfarct en beroerte zichtbaar. Het ontbreken van symptomen is waarschijnlijk van belang voor de therapietrouw van patiënten, evenals bijwerkingen. Een aantal factoren, zoals informatie in de massamedia en veranderingen in het dagelijks leven, kunnen van invloed zijn op de beslissing om de behandeling te ondergaan

BEHANDELINGSRICHTLIJNEN VOOR HYPERCHOLESTEROLEMIE

De richtlijnen (8; 10) geven aan dat preventieve behandeling met statines geschikt is bij personen met >10% voorspeld risico op een ernstige vasculaire gebeurtenis binnen 5 jaar, terwijl sommige, maar niet alle opinieleiders een drempel van 5% bepleiten (2; 8 ). Desalniettemin slaagde statinetherapie er niet in om de sterfte door alle oorzaken te verminderen in een metastudie van 65.229 patiënten zonder HVZ, van wie sommigen diabetes hadden (11). Evenzo toonde een Cochrane-reviewanalyse, die enkele onderzoeken omvatte waarin meer dan 10% van de patiënten een voorgeschiedenis van HVZ had, slechts 0,5% reductie in mortaliteit door alle oorzaken, wat aangeeft dat voor elke 200 patiënten die gedurende 5 jaar dagelijks statines gebruikten, 1 de dood zou voorkomen worden (13). Deze gegevens suggereren dat een meer conservatief gebruik van statines ter voorkoming van HVZ bij verder gezonde personen met een laag risico op toekomstige HVZ gerechtvaardigd kan zijn.

HET NADEEL

Rabdomyolyse (skeletspierceldood) is een zeldzame maar ernstige bijwerking van statinegebruik, die in zeldzame gevallen kan leiden tot acuut nierfalen en overlijden (d.w.z. 1,5 sterfgevallen per 106 voorschriften (9)). Het gebruik van statines wordt veel vaker geassocieerd met spierdisfunctie, waaronder myalgie (spierpijn), krampen en zwakte. De gerapporteerde incidentie van myalgie varieert van 1% (rapporten van farmaceutische bedrijven) tot wel 75% bij met statines behandelde atleten (7; 9). Milde tot ernstige myalgie is een sterke ontmoediging voor regelmatige lichaamsbeweging, en omdat regelmatige lichaamsbeweging een van de kritieke levensstijlbenaderingen is om hart- en vaatziekten te voorkomen en het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen, is dit een belangrijke keerzijde van het gebruik van statines. Regelmatige lichaamsbeweging is ook effectief bij het voorkomen en behandelen van obesitas en diabetes type 2, die zelf risicofactoren zijn voor HVZ (16).

Het mechanisme achter de myalgie is niet bekend. We hebben echter onlangs aangetoond dat de mitochondriale functie van spieren wordt aangetast door behandeling met statines en het Q10-eiwit kan hierin een sleutelrol spelen (6). Daarnaast hebben de statines ook een negatieve invloed op de glucosetolerantie (6), waardoor de kans op diabetes type 2 toeneemt.

ONDERZOEKSVRAGEN:

De overkoepelende onderzoeksvraag is: waarom veroorzaakt behandeling met statines spierpijn? We zijn niet de enige onderzoeksgroep ter wereld die die vraag probeert te beantwoorden, maar we zijn wel de enige die inderdaad een mechanistische verklaring heeft gegeven, en een proof-of-concept heeft geleverd (6). We gaan dit nu testen bij een grotere patiëntenpopulatie.

Onze achtergrond in spier- en inspanningsfysiologie en in bio-energetica maakt het logisch om verder te vragen:

1. Belemmert (of verbiedt) behandeling met statines fysieke inspanningstraining?

2. Veroorzaakt behandeling met statines:

   • Verminderde spierkracht?
   • Skeletspierontsteking?
   • Verminderde mitochondriale ademhalingsfunctie?
3. Abnormale glucosehomeostase?

Bij vraag B & C: Zo ja, kan fysieke training dit effect van statinebehandeling tegengaan?

Methodologie

COHORT

Patiënten die voldoen aan gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria zullen worden geworven uit huisartspraktijken in Kopenhagen en advertenties in kranten. De overgrote meerderheid van deze patiënten wordt behandeld op basis van het HeartScore-risicoschattingssysteem dat een directe schatting biedt van het tienjaarsrisico op fatale cardiovasculaire aandoeningen in een formaat dat geschikt is voor de beperkingen van de klinische praktijk (14) (www.HeartScore.org ).

Er werden 60 patiënten geworven, zowel mannen als vrouwen (leeftijd: 40-70 jaar; BMI: 25-35 kg/m2) die Simvastatine als primaire preventie gebruikten. Behalve verhoogd totaal cholesterol en/of verhoogd LDL-cholesterol en milde hypertensie (<145/100 mm Hg) mogen er geen andere risicofactoren voor HVZ aanwezig zijn.

De patiënten worden (randomisatie door middel van loting) toegewezen aan een van de volgende twee groepen:

• Simvastatine 40 mg/dag en Q10-suppletie 400 mg/dag
• Simvastatine 40 mg/dag en Q10-placebo De interventieperiode is 8 weken met een reeks experimentele dagen ervoor en erna.

Experimentele dagen (identiek voor en na de interventies):

Dag 1 (½ dag - 's nachts vasten):

• medische geschiedenis; klinisch onderzoek + ECG. Metingen: bloeddruk, gewicht, lengte, W/H-ratio, dijomtrek.
• Dual Energy X-ray Absorptiometry-scan (DXA) (lichaamssamenstelling en lichaamsvet).
• FatMax-test en maximale zuurstofopnametest (VO2-max) of ergometerfiets.

Dag 2 (½ dag - 's nachts vasten):

• Orale glucosetolerantietest + score vragenlijst voor spierpijn/ongemak (Visual Analog Scale) en een vragenlijst over de mate van spierpijn/ongemak.
• Isokinetische kracht en snelheid van krachtontwikkeling (PowerRig en KinCom-dynamometer).
• Herhaalde VO2-max-test

Dag 3 (1 dag - 's nachts vasten):

• Spierbiopsie, vastus lateralis (voor en na klem), vetbiopsie van onderhuids vetweefsel in de buik.
• Intraveneuze glucosetolerantietest (IVGTT)
• Euglycemische, hyperinsulinemische klem.

Statistische overwegingen

De belangrijkste eindpunten zijn allemaal eindpunten die we eerder hebben getest in andere klinische populaties. Om een ​​verschil van 10% in deze parameters voor vs. na een trainingsprogramma of tussen statinegebruikers en controle te detecteren, zijn in het algemeen 15-20 proefpersonen in elke groep nodig als een alfaniveau van <0,05 en het risico op type 2-fouten is ingesteld op 10%. Er zijn 10-15 proefpersonen nodig als het "conventionele" type 2-foutrisico van 20% wordt geïmplementeerd. De huidige studie heeft dus een aanzienlijke veiligheidsmarge in termen van statistische power.