Å leve med statiner – effekten av kolesterolsenkende medisiner på helse, livsstil og velvære (LIFESTAT)

Bakgrunn

HYPERKOLESTEROLEMI OG STATINBRUK I DANMARK

Simvastatin er det mest foreskrevne statinet, en klasse legemidler som hemmer hydroksyl-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktase, og dermed blokkerer biosyntesen av kolesterol i leveren. Simvastatin foreskrives til personer med forhøyet lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og/eller totalkolesterol, fordi disse kliniske parametrene blir sett på som en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (CVD), selv i fravær av andre helseproblemer eller risikofaktorer, som tidligere hjerteinfarkt, diabetes eller hypertensjon.

Omtrent 40 % av reseptene på statiner utstedes for primær forebygging av forhøyet kolesterol hos allmennleger til pasienter uten kroppslige symptomer eller tegn. Bare «kolesteroltallet» synliggjør risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag. Mangelen på symptomer er sannsynligvis av betydning for pasientenes etterlevelse av behandling, og det samme gjelder bivirkninger. En rekke faktorer, som informasjon i massemedier og endringer i dagliglivet, kan påvirke beslutningen om å ta behandlingen

RETNINGSLINJER FOR BEHANDLING FOR HYPERKOLESTEROLEMI

Retningslinjene (8; 10) indikerer at forebyggende behandling med statiner er hensiktsmessig hos personer med >10 % spådd risiko for en større vaskulær hendelse innen 5 år, mens noen, men ikke alle opinionsledere anbefaler en terskel på 5 % (2; 8) ). Likevel klarte ikke statinbehandling å redusere dødelighet av alle årsaker i en metastudie av 65 229 pasienter uten CVD, hvorav noen hadde diabetes (11). Tilsvarende viste en Cochrane review-analyse, som inkluderte noen studier der mer enn 10 % av pasientene hadde CVD i historien, bare 0,5 % reduksjon i dødelighet av alle årsaker, noe som indikerer at for hver 200 pasienter som tok statiner daglig i 5 år, 1 døden ville bli forhindret (13). Disse dataene tyder på at mer konservativ bruk av statiner for å forhindre CVD hos ellers friske individer med lav risiko for fremtidig CVD kan være berettiget.

ULEMPEN

Rabdomyolyse (skjelettmuskelcelledød) er en sjelden, men alvorlig bivirkning av statinbruk, som i sjeldne tilfeller kan føre til akutt nyresvikt og død (dvs. 1,5 dødsfall per 106 resepter (9)). Statinbruk er mye oftere forbundet med muskeldysfunksjon, inkludert myalgi (muskelsmerter), kramper og svakhet. Den rapporterte forekomsten av myalgi varierer fra 1 % (rapporter fra farmasøytiske selskaper) til så høy som 75 % hos statinbehandlede idrettsutøvere (7; 9). Mild til alvorlig myalgi er en sterk hindring for regelmessig trening, og fordi regelmessig mosjon er en av de kritiske livsstilstilnærmingene for å forebygge hjerte-kar-sykdom og redusere kolesterol i blodet, er dette en betydelig ulempe ved bruk av statin. Regelmessig trening er også effektivt for å forebygge og behandle overvekt og diabetes type 2, som i seg selv er risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer (16).

Mekanismen bak myalgien er ikke kjent. Vi har imidlertid nylig demonstrert at muskelmitokondriell funksjon er svekket med statinbehandling og Q10-proteinet kan spille en nøkkelrolle i dette (6). I tillegg påvirker statinene også glukosetoleransen negativt (6), og øker risikoen for type 2 diabetes.

FORSKNINGSSPØRSMÅL:

Det overordnede forskningsspørsmålet er: hvorfor forårsaker statinbehandling muskelsmerter? Vi er ikke den eneste forskergruppen i verden som prøver å svare på det spørsmålet, men vi er den eneste som faktisk har gitt en mekanistisk forklaring, og gitt et proof-of-concept (6). Vi skal nå teste dette i en større pasientpopulasjon.

Vår bakgrunn innen muskel- og treningsfysiologi og innen bioenergetikk gjør det naturlig å spørre videre:

1. Gir statinbehandling svekke (eller til og med forby) fysisk treningstrening?

2. Forårsaker statinbehandling:

   • Nedsatt muskelstyrke?
   • Skjelettmuskelbetennelse?
   • Nedsatt mitokondriell respirasjonsfunksjon?
3. Unormal glukosehomeostase?

Til spørsmål B & C: Kan fysisk trening i så fall motvirke denne effekten av statinbehandling?

Metodikk

KOHORT

Pasienter som oppfyller definerte inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli rekruttert fra allmennmedisinske klinikker i København og avisannonser. De aller fleste av disse pasientene blir behandlet på grunnlag av HeartScore risikoestimeringssystemet som tilbyr direkte estimering av tiårsrisikoen for dødelig hjerte- og karsykdom i et format som passer til begrensningene i klinisk praksis (14) (www.HeartScore.org ).

60 pasienter både menn og kvinner (alder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2) som tar Simvastatin som primær forebygging rekrutteres. Ingen andre risikofaktorer for CVD, bortsett fra forhøyet totalkolesterol og/eller forhøyet LDL-kolesterol og mild hypertensjon (<145/100 mm Hg) må være tilstede.

Pasientene vil bli allokert (randomisering ved loddtrekning) til en av to grupper:

• Simvastatin 40 mg/dag og Q10-tilskudd 400 mg/dag
• Simvastatin 40 mg/dag og Q10-placebo Intervensjonsperioden er 8 uker med en rekke forsøksdager før og etter.

Eksperimentelle dager (identiske før og etter intervensjonene):

Dag 1 (½ dag - faste over natten):

• Medisinsk historie; klinisk undersøkelse + EKG. Mål: Blodtrykk, vekt, høyde, B/H-forhold, låromkrets.
• Dual Energy X-ray Absorptiometry-skanning (DXA) (kroppssammensetning og kroppsfett).
• FatMax test og maksimalt oksygenopptakstest (VO2-max) eller ergometersykkel.

Dag 2 (½ dag - faste over natten):

• Oral glukosetoleransetest + score spørreskjema for muskelsmerter/ubehag (Visual Analog Scale) og et spørreskjema vedrørende omfanget av muskelsmerter/ubehag.
• Isokinetisk styrke og Rate of Force Development (PowerRig og KinCom dynamometer).
• Gjentatt VO2-max-test

Dag 3 (1 dag - faste over natten):

• Muskelbiopsi, vastus lateralis (før og etter klemme), fettbiopsi fra subkutant fettvev i magen.
• Intravenøs glukosetoleransetest (IVGTT)
• Euglykemisk, hyperinsulinemisk klemme.

Statistiske betraktninger

De viktigste endepunktene er alle endepunkter som vi har testet tidligere i andre kliniske populasjoner. Generelt, for å oppdage en 10 % forskjell i disse parameterne før kontra etter et treningsprogram eller mellom statinbrukere og kontroll, kreves det 15-20 forsøkspersoner i hver gruppe hvis et alfanivå på <0,05 og risiko for type 2 feil er satt til 10 %. 10-15 fag er nødvendig dersom den "konvensjonelle" 20 % type 2 feilrisikoen implementeres. Dermed har denne studien en betydelig sikkerhetsmargin når det gjelder statistisk kraft.