服用他汀类药物 - 降胆固醇药物对健康、生活方式和福祉的影响 (LIFESTAT)

背景

丹麦的高胆固醇血症和他汀类药物的使用

辛伐他汀是最常用的他汀类药物，一类抑制羟甲基戊二酰 (HMG) 辅酶 A 还原酶的药物，从而阻断肝脏中胆固醇的生物合成。 辛伐他汀适用于低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和/或总胆固醇升高的个体，因为这些临床参数被视为心血管疾病 (CVD) 的危险因素，即使没有其他健康问题或危险因素，如以前的心肌梗塞、糖尿病或高血压。

大约 40% 的他汀类药物处方是由全科医生开给没有身体症状或体征的患者用于胆固醇升高的一级预防。 只有“胆固醇值”才能让心脏病发作和中风的风险可见一斑。 没有症状可能对患者坚持治疗很重要，不良反应也是如此。 许多因素，例如大众媒体的信息和日常生活的变化，可能会影响接受治疗的决定

高胆固醇血症的治疗指南

指南 (8; 10) 表明，对于 5 年内主要血管事件的预测风险 >10% 的个体，使用他汀类药物进行预防性治疗是合适的，而一些但并非所有的意见领袖提倡 5% 的阈值 (2; 8) ). 然而，在一项对 65,229 名未患 CVD 的患者进行的荟萃研究中，他汀类药物治疗未能降低全因死亡率，其中一些患者患有糖尿病 (11)。 同样，Cochrane 审查分析包括一些研究，其中超过 10% 的患者有 CVD 病史，显示全因死亡率仅降低 0.5%，表明每 200 名连续 5 年每天服用他汀类药物的患者，1死亡将被阻止 (13)。 这些数据表明，可能有必要更保守地使用他汀类药物来预防未来 CVD 风险较低的其他健康个体的 CVD。

不足之处

横纹肌溶解症（骨骼肌细胞死亡）是他汀类药物使用的一种罕见但严重的副作用，在极少数情况下会导致急性肾功能衰竭和死亡（即每 106 份处方中有 1.5 人死亡 (9)）。 他汀类药物的使用更常与肌肉功能障碍相关，包括肌痛（肌肉疼痛）、痉挛和无力。 在接受他汀类药物治疗的运动员中，肌痛的报告发生率从 1%（制药公司报告）到高达 75% 不等 (7; 9)。 轻度至重度肌痛会严重阻碍定期锻炼，而且由于定期锻炼是预防 CVD 和降低血液胆固醇的重要生活方式之一，因此这是他汀类药物使用的一个显着缺点。 经常锻炼也能有效预防和治疗肥胖症和 2 型糖尿病，它们本身就是 CVD 的危险因素 (16)。

肌痛背后的机制尚不清楚。 然而，我们最近证明肌肉线粒体功能因他汀类药物治疗而受损，而 Q10 蛋白可能在其中发挥关键作用 (6)。 此外，他汀类药物还会对葡萄糖耐量产生负面影响 (6)，增加患 2 型糖尿病的风险。

研究问题：

首要的研究问题是：为什么他汀类药物治疗会引起肌肉疼痛？ 我们不是世界上唯一一个试图回答这个问题的研究小组，但我们是唯一一个确实提供了机械解释并提供了概念验证 (6) 的研究小组。 我们现在将在更大的患者群体中对此进行测试。

我们在肌肉和运动生理学以及生物能量学方面的背景使我们很自然地会进一步问：

1. 他汀类药物治疗会损害（甚至禁止）体育锻炼吗？

2. 他汀类药物治疗是否会导致：

   • 肌肉力量下降？
   • 骨骼肌发炎？
   • 线粒体呼吸功能下降？
3. 葡萄糖稳态异常？

关于问题 B 和 C：如果是这样，体育锻炼能否抵消他汀类药物治疗的这种效果？

方法

队列

符合规定的纳入和排除标准的患者将从哥本哈根的全科诊所和报纸广告中招募。 这些患者中的绝大多数正在接受 HeartScore 风险评估系统的治疗，该系统以适合临床实践限制的格式直接评估致命心血管疾病的十年风险 (14) (www.HeartScore.org ).

招募60名男性和女性患者（年龄：40-70岁；BMI：25-35 kg/m2）服用辛伐他汀作为一级预防。 除了升高的总胆固醇和/或升高的低密度脂蛋白胆固醇和轻度高血压（<145/100 毫米汞柱）外，没有其他 CVD 危险因素必须存在。

患者将被分配（通过抽签随机化）到两组中的一组：

• 辛伐他汀 40 毫克/天和 Q10 补充剂 400 毫克/天
• 辛伐他汀 40 mg/天和 Q10-安慰剂 干预期为 8 周，前后有一系列的实验日。

实验日（干预前后相同）：

第 1 天（½ 天 - 隔夜禁食）：

• 病史；临床检查+心电图。 测量：血压、体重、身高、W/H 比、大腿围。
• 双能 X 射线吸收测定扫描 (DXA)（身体成分和身体脂肪）。
• FatMax 测试和最大摄氧量测试 (VO2-max) 或测力计自行车。

第 2 天（½ 天 - 隔夜禁食）：

• 口服葡萄糖耐量试验 + 肌肉疼痛/不适评分问卷（视觉模拟量表）和关于肌肉疼痛/不适程度的问卷。
• 等速强度和力发展率（PowerRig 和 KinCom 测力计）。
• 重复最大摄氧量测试

第 3 天（1 天 - 隔夜禁食）：

• 肌肉活检、股外侧肌（钳夹前后）、腹部皮下脂肪组织的脂肪活检。
• 静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）
• 正常血糖、高胰岛素血症钳夹。

统计考虑

主要终点都是我们之前在其他临床人群中测试过的终点。 一般来说，为了检测这些参数在训练计划前后或他汀类药物使用者与对照组之间 10% 的差异，如果 alpha 水平 <0.05 且 2 型错误的风险为设置为 10%。 如果实施“常规”20% 的 2 类错误风险，则需要 10-15 个科目。 因此，本研究在统计功效方面具有相当大的安全边际。