Życie ze statynami — wpływ leków obniżających poziom cholesterolu na zdrowie, styl życia i dobre samopoczucie (LIFESTAT)

Tło

HIPERCHLESTEROLEMIA I STOSOWANIE STATYN W DANII

Symwastatyna jest najczęściej przepisywaną statyną, klasą leków, które hamują reduktazę koenzymu A hydroksylo-metylo-glutarylu (HMG), a tym samym blokują biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Symwastatyna jest przepisywana osobom z podwyższonym stężeniem cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) i (lub) cholesterolu całkowitego, ponieważ te parametry kliniczne są postrzegane jako czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD), nawet w przypadku braku innych problemów zdrowotnych lub czynniki ryzyka, takie jak przebyty zawał mięśnia sercowego, cukrzyca czy nadciśnienie.

Około 40% recept na statyny jest wydawanych przez lekarzy pierwszego kontaktu w celu prewencji pierwotnej podwyższonego poziomu cholesterolu pacjentom bez objawów cielesnych. Dopiero „liczba cholesterolu” uwidacznia ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Brak objawów prawdopodobnie będzie miał znaczenie dla przestrzegania zaleceń terapeutycznych, podobnie jak działania niepożądane. Na decyzję o podjęciu leczenia może mieć wpływ szereg czynników, takich jak informacje w środkach masowego przekazu oraz zmiany w życiu codziennym

WYTYCZNE DOTYCZĄCE LECZENIA HIPERCHOLESTEROLEMII

Wytyczne (8; 10) wskazują, że zapobiegawcze leczenie statynami jest właściwe u osób z >10% przewidywanym ryzykiem wystąpienia poważnego incydentu naczyniowego w ciągu 5 lat, podczas gdy niektórzy, choć nie wszyscy, liderzy opinii opowiadają się za progiem 5% (2; 8) ). Niemniej jednak leczenie statynami nie zmniejszyło śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w meta-badaniu obejmującym 65 229 pacjentów bez CVD, z których niektórzy chorowali na cukrzycę (11). Podobnie analiza przeglądowa Cochrane, która obejmowała niektóre badania, w których ponad 10% pacjentów miało w wywiadzie CVD, wykazała jedynie 0,5% zmniejszenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, co wskazuje, że na każde 200 pacjentów przyjmujących statyny codziennie przez 5 lat, 1 zapobiegłaby śmierci (13). Dane te sugerują, że uzasadnione może być bardziej konserwatywne stosowanie statyn w zapobieganiu CVD u zdrowych osób z niskim ryzykiem wystąpienia CVD w przyszłości.

STRONA MINUSOWA

Rabdomioliza (śmierć komórek mięśni szkieletowych) jest rzadkim, ale poważnym skutkiem ubocznym stosowania statyn, który w rzadkich przypadkach może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci (tj. 1,5 zgonu na 106 recept (9)). Stosowanie statyn znacznie częściej wiąże się z dysfunkcjami mięśni, w tym bólami mięśni (bólami mięśni), skurczami i osłabieniem. Zgłaszana częstość występowania bólu mięśni waha się od 1% (raporty firm farmaceutycznych) do nawet 75% u sportowców leczonych statynami (7; 9). Bóle mięśni o nasileniu od łagodnego do ciężkiego silnie zniechęcają do regularnych ćwiczeń, a ponieważ regularne ćwiczenia są jednym z kluczowych stylów życia w zapobieganiu CVD i obniżaniu poziomu cholesterolu we krwi, jest to istotna wada stosowania statyn. Regularne ćwiczenia są również skuteczne w zapobieganiu i leczeniu otyłości i cukrzycy typu 2, które same w sobie są czynnikami ryzyka CVD (16).

Mechanizm stojący za bólem mięśni nie jest znany. Jednak ostatnio wykazaliśmy, że funkcja mitochondriów mięśni jest upośledzona podczas leczenia statynami, a białko Q10 może odgrywać w tym kluczową rolę (6). Ponadto statyny wpływają również negatywnie na tolerancję glukozy (6), zwiększając ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2.

PYTANIA BADAWCZE:

Nadrzędnym pytaniem badawczym jest: dlaczego leczenie statynami powoduje ból mięśni? Nie jesteśmy jedyną grupą badawczą na świecie, która próbuje odpowiedzieć na to pytanie, ale jesteśmy jedyną, która rzeczywiście przedstawiła mechanistyczne wyjaśnienie i dostarczyła dowód słuszności koncepcji (6). Teraz przetestujemy to na większej populacji pacjentów.

Nasze doświadczenie w fizjologii mięśni i ćwiczeń oraz w bioenergetyce sprawia, że ​​naturalne jest dalsze pytanie:

1. Czy leczenie statynami upośledza (a nawet uniemożliwia) trening fizyczny?

2. Czy leczenie statynami powoduje:

   • Zmniejszona siła mięśni?
   • Zapalenie mięśni szkieletowych?
   • Zmniejszona czynność oddechowa mitochondriów?
3. Nieprawidłowa homeostaza glukozy?

Do pytania B i C: Jeśli tak, to czy trening fizyczny może przeciwdziałać temu efektowi leczenia statynami?

Metodologia

KOHORTA

Pacjenci spełniający określone kryteria włączenia i wyłączenia będą rekrutowani z przychodni ogólnych w Kopenhadze iz ogłoszeń w gazetach. Zdecydowana większość tych pacjentów jest leczona w oparciu o system szacowania ryzyka HeartScore, który oferuje bezpośrednie oszacowanie dziesięcioletniego ryzyka śmiertelnych chorób sercowo-naczyniowych w formacie dostosowanym do ograniczeń praktyki klinicznej (14) (www.HeartScore.org ).

Zrekrutowano 60 pacjentów, zarówno mężczyzn, jak i kobiety (wiek: 40-70 lat; BMI: 25-35 kg/m2) przyjmujących symwastatynę w ramach profilaktyki pierwotnej. Nie mogą być obecne żadne inne czynniki ryzyka CVD, z wyjątkiem podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego i/lub podwyższonego poziomu cholesterolu LDL i łagodnego nadciśnienia tętniczego (<145/100 mm Hg).

Pacjenci zostaną przydzieleni (randomizacja poprzez losowanie) do jednej z dwóch grup:

• Symwastatyna 40 mg/dzień i suplementacja Q10 400 mg/dzień
• Symwastatyna 40 mg/dzień i Q10-placebo Okres interwencji wynosi 8 tygodni z serią dni doświadczalnych przed i po.

Dni doświadczalne (identyczne przed i po interwencjach):

Dzień 1 (½ dnia - noc na czczo):

• Historia medyczna; badanie kliniczne + EKG. Pomiary: ciśnienie krwi, waga, wzrost, stosunek W/H, obwód uda.
• Absorptiometria rentgenowska podwójnej energii (DXA) (skład ciała i tkanka tłuszczowa).
• Test FatMax i test maksymalnego poboru tlenu (VO2-max) lub ergometr rowerowy.

Dzień 2 (½ dnia - noc na czczo):

• Doustny test tolerancji glukozy + kwestionariusz punktowy bólu/dyskomfortu mięśniowego (Visual Analog Scale) oraz kwestionariusz dotyczący stopnia bólu/dyskomfortu mięśniowego.
• Siła izokinetyczna i szybkość rozwoju siły (hamownia PowerRig i KinCom).
• Powtórzony test VO2-max

Dzień 3 (1 dzień - nocna głodówka):

• Biopsja mięśnia obszernego bocznego (przed i po uchwycie), biopsja tłuszczu z podskórnej tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej.
• Dożylny test tolerancji glukozy (IVGTT)
• Klamra euglikemiczna, hiperinsulinemiczna.

Względy statystyczne

Wszystkie główne punkty końcowe są punktami końcowymi, które testowaliśmy wcześniej w innych populacjach klinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, aby wykryć 10% różnicę w tych parametrach przed i po programie treningowym lub między użytkownikami statyn a grupą kontrolną, potrzeba 15-20 osób w każdej grupie, jeśli poziom alfa <0,05 i ryzyko błędu typu 2 jest ustawić na 10%. 10-15 przedmiotów jest potrzebnych, jeśli wdrożone jest „konwencjonalne” 20% ryzyko błędu typu 2. Zatem niniejsze badanie ma znaczny margines bezpieczeństwa pod względem mocy statystycznej.