At leve med statiner - virkningen af ​​kolesterolsænkende stoffer på sundhed, livsstil og velvære (LIFESTAT)

Baggrund

HYPERKOLESTEROLEMI OG STATINBRUG I DANMARK

Simvastatin er det mest almindeligt ordinerede statin, en klasse af lægemidler, der hæmmer hydroxyl-methyl-glutaryl (HMG) coenzym A-reduktase og derved blokerer biosyntesen af ​​kolesterol i leveren. Simvastatin ordineres til personer med forhøjet lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og/eller totalkolesterol, fordi disse kliniske parametre betragtes som en risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme (CVD), selv i fravær af andre helbredsproblemer eller risikofaktorer, såsom tidligere myokardieinfarkt, diabetes eller hypertension.

Cirka 40 % af recepterne på statiner udstedes til primær forebyggelse af forhøjet kolesterol hos praktiserende læger til patienter uden kropslige symptomer eller tegn. Kun "kolesteroltallet" gør risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde synlig. Manglen på symptomer vil sandsynligvis være af betydning for patienternes overholdelse af behandlingen, ligesom bivirkninger. En række faktorer, såsom information i massemedier og ændringer i dagligdagen, kan påvirke beslutningen om at tage behandlingen

BEHANDLINGSRETNINGSLINJER FOR HYPERKOLESTEROLEMI

Retningslinjerne (8; 10) indikerer, at forebyggende behandling med statiner er passende hos personer med >10 % forudsagt risiko for en større vaskulær hændelse inden for 5 år, mens nogle, men ikke alle opinionsdannere anbefaler en tærskel på 5 % (2; 8) ). Ikke desto mindre lykkedes det ikke for statinbehandling at reducere dødeligheden af ​​alle årsager i et metastudie med 65.229 patienter uden hjerte-kar-sygdomme, hvoraf nogle havde diabetes (11). Tilsvarende viste en Cochrane review-analyse, som inkluderede nogle undersøgelser, hvor mere end 10 % af patienterne havde CVD i anamnesen, kun 0,5 % reduktion i dødelighed af alle årsager, hvilket indikerer, at for hver 200 patienter, der tog statiner dagligt i 5 år, 1 døden ville blive forhindret (13). Disse data tyder på, at mere konservativ brug af statiner til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme hos ellers raske personer med lav risiko for fremtidig hjerte-kar-sygdomme kan være berettiget.

NEDSIDEN

Rhabdomyolyse (skeletmuskelcelledød) er en sjælden, men alvorlig bivirkning af statinbrug, som i sjældne tilfælde kan føre til akut nyresvigt og død (dvs. 1,5 dødsfald pr. 106 recepter (9)). Statinbrug er meget hyppigere forbundet med muskeldysfunktion, herunder myalgi (muskelsmerter), kramper og svaghed. Den rapporterede forekomst af myalgi varierer fra 1 % (rapporter fra lægemiddelvirksomheder) til så høj som 75 % hos statinbehandlede atleter (7; 9). Mild til svær myalgi er en stærk hindring for regelmæssig motion, og fordi regelmæssig motion er en af ​​de kritiske livsstilstilgange til at forebygge CVD og reducere kolesterol i blodet, er dette en væsentlig ulempe ved brug af statiner. Regelmæssig motion er også effektiv til at forebygge og behandle fedme og type 2-diabetes, som i sig selv er risikofaktorer for CVD (16).

Mekanismen bag myalgien kendes ikke. Vi har dog for nylig påvist, at muskelmitokondriel funktion er svækket med statinbehandling, og Q10-proteinet kan spille en nøglerolle i dette (6). Derudover påvirker statinerne også glukosetolerancen negativt (6), hvilket øger risikoen for type 2-diabetes.

FORSKNINGSSPØRGSMÅL:

Det overordnede forskningsspørgsmål er: hvorfor forårsager statinbehandling muskelsmerter? Vi er ikke den eneste forskergruppe i verden, der forsøger at besvare det spørgsmål, men vi er den eneste, der faktisk har givet en mekanistisk forklaring og givet et proof-of-concept (6). Det vil vi nu teste i en større patientpopulation.

Vores baggrund i muskel- og træningsfysiologi og i bioenergetik gør det naturligt at spørge yderligere:

1. Forringer (eller endda forbyder) statinbehandling fysisk træning?

2. Medfører statinbehandling:

   • Nedsat muskelstyrke?
   • Skeletmuskelbetændelse?
   • Nedsat mitokondrie respirationsfunktion?
3. Unormal glukosehomeostase?

Ad spørgsmål B & C: Kan fysisk træning i så fald modvirke denne effekt af statinbehandling?

Metodik

KOHORT

Patienter, der opfylder definerede inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive rekrutteret fra praktiserende klinikker i København og avisannoncer. Langt de fleste af disse patienter bliver behandlet på basis af HeartScore-risikoestimeringssystemet, der tilbyder direkte estimering af ti-års risikoen for dødelig hjerte-kar-sygdom i et format, der passer til begrænsningerne i klinisk praksis (14) (www.HeartScore.org ).

Der rekrutteres 60 patienter, både mænd og kvinder (alder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2), der tager Simvastatin som primær forebyggelse. Der må ikke være andre risikofaktorer for CVD bortset fra forhøjet totalkolesterol og/eller forhøjet LDL-kolesterol og mild hypertension (<145/100 mm Hg).

Patienterne vil blive allokeret (randomisering ved lodtrækning) i en af ​​to grupper:

• Simvastatin 40 mg/dag og Q10-tilskud 400 mg/dag
• Simvastatin 40 mg/dag og Q10-placebo Interventionsperioden er 8 uger med en række forsøgsdage før og efter.

Eksperimentelle dage (identiske før og efter interventionerne):

Dag 1 (½ dag - faste natten over):

• Medicinsk historie; klinisk undersøgelse + EKG. Mål: Blodtryk, vægt, højde, W/H-forhold, låromkreds.
• Dual Energy X-ray Absorptiometry-scanning (DXA) (kropssammensætning og kropsfedt).
• FatMax test og maksimal iltoptagelsestest (VO2-max) eller ergometercykel.

Dag 2 (½ dag - faste natten over):

• Oral glukosetolerancetest + score spørgeskema for muskelsmerter/ubehag (Visual Analog Scale) og et spørgeskema vedrørende omfanget af muskelsmerter/ubehag.
• Isokinetisk styrke og Rate of Force Development (PowerRig og KinCom dynamometer).
• Gentaget VO2-max-test

Dag 3 (1 dag - faste natten over):

• Muskelbiopsi, vastus lateralis (før og efter klemme), fedtbiopsi fra subkutant fedtvæv i maven.
• Intravenøs glukosetolerancetest (IVGTT)
• Euglykæmisk, hyperinsulinæmisk klemme.

Statistiske overvejelser

De vigtigste endepunkter er alle endepunkter, som vi har testet før i andre kliniske populationer. Generelt, for at detektere en 10 % forskel i disse parametre før vs. efter et træningsprogram eller mellem statinbrugere og kontrol, kræves der 15-20 forsøgspersoner i hver gruppe, hvis et alfa-niveau på <0,05 og risiko for type 2-fejl er sat til 10 %. 10-15 emner er nødvendige, hvis den "konventionelle" 20% type 2 fejlrisiko er implementeret. Således har nærværende undersøgelse en betydelig sikkerhedsmargin med hensyn til statistisk styrke.