Vivere con le statine - L'impatto dei farmaci per abbassare il colesterolo su salute, stile di vita e benessere (LIFESTAT)

Sfondo

IPERCOLESTEROLEMIA E USO DI STATINE IN DANIMARCA

La simvastatina è la statina più comunemente prescritta, una classe di farmaci che inibisce l'idrossil-metil-glutaril (HMG) coenzima A reduttasi, bloccando così la biosintesi del colesterolo nel fegato. La simvastatina è prescritta a soggetti con elevati livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e/o colesterolo totale, poiché questi parametri clinici sono considerati un fattore di rischio per malattie cardiovascolari (CVD), anche in assenza di altri problemi di salute o fattori di rischio, come pregresso infarto del miocardio, diabete o ipertensione.

Circa il 40% delle prescrizioni di statine vengono rilasciate per la prevenzione primaria del colesterolo elevato dai medici di medicina generale a pazienti senza sintomi o segni corporei. Solo il "numero di colesterolo" rende visibile il rischio di infarto e ictus. È probabile che la mancanza di sintomi sia importante per l'aderenza dei pazienti al trattamento così come gli effetti avversi. Una serie di fattori, come le informazioni sui mass media e i cambiamenti nella vita quotidiana, possono influenzare la decisione di intraprendere il trattamento

LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELL'IPERCOLESTEROLEMIA

Le linee guida (8; 10) indicano che il trattamento preventivo con statine è appropriato nei soggetti con >10% di rischio previsto di un evento vascolare maggiore entro 5 anni, mentre alcuni opinion leader, ma non tutti, sostengono una soglia del 5% (2; 8 ). Tuttavia, la terapia con statine non è riuscita a ridurre la mortalità per tutte le cause in un meta-studio di 65.229 pazienti senza CVD, alcuni dei quali affetti da diabete (11). Allo stesso modo, un'analisi di revisione Cochrane, che includeva alcuni studi in cui oltre il 10% dei pazienti aveva una storia di CVD, ha mostrato una riduzione solo dello 0,5% nella mortalità per tutte le cause, indicando che per ogni 200 pazienti che assumevano statine quotidianamente per 5 anni, 1 la morte sarebbe evitata (13). Questi dati suggeriscono che un uso più conservativo delle statine per prevenire le malattie cardiovascolari in individui altrimenti sani a basso rischio di future malattie cardiovascolari può essere giustificato.

IL LATO INFERIORE

La rabdomiolisi (morte delle cellule muscolari scheletriche) è un effetto collaterale raro ma grave dell'uso di statine, che in rare occasioni può portare a insufficienza renale acuta e morte (ovvero 1,5 decessi per 106 prescrizioni (9)). L'uso di statine è molto più frequentemente associato a disfunzioni muscolari, tra cui mialgia (dolore muscolare), crampi e debolezza. L'incidenza riportata di mialgia varia dall'1% (rapporti delle case farmaceutiche) fino al 75% negli atleti trattati con statine (7; 9). La mialgia da lieve a grave è un forte disincentivo all'esercizio fisico regolare e poiché l'esercizio fisico regolare è uno degli approcci critici dello stile di vita per prevenire le malattie cardiovascolari e ridurre il colesterolo nel sangue, questo è un significativo svantaggio dell'uso di statine. L'esercizio fisico regolare è anche efficace nella prevenzione e nel trattamento dell'obesità e del diabete di tipo 2, che sono essi stessi fattori di rischio per le malattie cardiovascolari (16).

Il meccanismo alla base della mialgia non è noto. Tuttavia, abbiamo recentemente dimostrato che la funzione mitocondriale muscolare è compromessa dal trattamento con statine e la proteina Q10 può svolgere un ruolo chiave in questo (6). Inoltre, le statine influenzano negativamente anche la tolleranza al glucosio (6), aumentando il rischio di diabete di tipo 2.

DOMANDE DI RICERCA:

La domanda generale della ricerca è: perché il trattamento con statine causa dolore muscolare? Non siamo l'unico gruppo di ricerca al mondo che cerca di rispondere a questa domanda, ma siamo l'unico che ha effettivamente fornito una spiegazione meccanicistica e fornito una prova di concetto (6). Lo testeremo ora su una popolazione di pazienti più ampia.

Il nostro background in fisiologia muscolare e dell'esercizio e in bioenergetica rende naturale chiedersi ulteriormente:

1. Il trattamento con statine compromette (o addirittura vieta) l'esercizio fisico?

2. Il trattamento con statine causa:

   • Diminuzione della forza muscolare?
   • Infiammazione del muscolo scheletrico?
   • Diminuzione della funzione respiratoria mitocondriale?
3. Anormale omeostasi del glucosio?

Riguardo alla domanda B e C: In tal caso, l'allenamento fisico può contrastare questo effetto del trattamento con statine?

Metodologia

COORTE

I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione definiti saranno reclutati dalle cliniche di medicina generale a Copenaghen e dagli annunci sui giornali. La stragrande maggioranza di questi pazienti viene trattata sulla base del sistema di stima del rischio HeartScore che offre una stima diretta del rischio decennale di malattia cardiovascolare fatale in un formato adatto ai vincoli della pratica clinica (14) (www.HeartScore.org ).

Vengono reclutati 60 pazienti sia uomini che donne (età: 40-70 anni; BMI: 25-35 kg/m2) che assumono Simvastatina come prevenzione primaria. Non devono essere presenti altri fattori di rischio per CVD eccetto colesterolo totale elevato e/o colesterolo LDL elevato e ipertensione lieve (<145/100 mm Hg).

I pazienti verranno assegnati (randomizzazione mediante estrazione a sorte) a uno dei due gruppi:

• Simvastatina 40 mg/giorno e integrazione di Q10 400 mg/giorno
• Simvastatina 40 mg/giorno e Q10-placebo Il periodo di intervento è di 8 settimane con una serie di giorni sperimentali prima e dopo.

Giornate sperimentali (identiche prima e dopo gli interventi):

Giorno 1 (½ giornata - digiuno notturno):

• Storia medica; esame clinico + ECG. Misure: pressione sanguigna, peso, altezza, rapporto W/H, circonferenza coscia.
• Dual Energy X-ray Absorptiometry-scan (DXA) (composizione corporea e grasso corporeo).
• Test FatMax e test di massimo consumo di ossigeno (VO2-max) o bicicletta ergometrica.

Giorno 2 (½ giornata - digiuno notturno):

• Test orale di tolleranza al glucosio + questionario sul punteggio per il dolore/fastidio muscolare (scala analogica visiva) e un questionario riguardante l'entità del dolore/fastidio muscolare.
• Forza isocinetica e tasso di sviluppo della forza (dinamometro PowerRig e KinCom).
• Test VO2 max ripetuto

Giorno 3 (1 giorno - digiuno notturno):

• Biopsia muscolare, vasto laterale (prima e dopo il morsetto), biopsia del tessuto adiposo sottocutaneo nell'addome.
• Test di tolleranza al glucosio endovenoso (IVGTT)
• Morsetto euglicemico, iperinsulinemico.

Considerazioni statistiche

I principali endpoint sono tutti endpoint che abbiamo testato in precedenza in altre popolazioni cliniche. In generale, per rilevare una differenza del 10% in questi parametri prima rispetto a dopo un programma di allenamento o tra utilizzatori di statine e controllo, sono necessari 15-20 soggetti in ciascun gruppo se un livello alfa <0,05 e il rischio di errore di tipo 2 è impostato al 10%. 10-15 soggetti sono necessari se viene implementato il rischio di errore di tipo 2 "convenzionale" del 20%. Pertanto, il presente studio ha un notevole margine di sicurezza in termini di potere statistico.