En pilotstudie av neoadjuvant terapi med gemcitabin och cisplatin hos patienter med resektabelt eller icke-opererbart intrahepatiskt kolangiokarcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:
• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat intrahepatiskt kolangiokarcinom (IHC) utan tecken på extrahepatisk metastasering.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning.
• Deltagare med resecerbar sjukdom måste ha en enda tumör (utan satellitlesioner) med en total diameter eller längsta dimension på ≤ 20 cm. Patienter med icke-opererbar sjukdom måste ha en total tumördiameter på <20 cm och ≤ 3 lesioner. Satellitlesioner definierade som lesioner ≤ 2 cm från den dominerande lesionen är tillåtna för deltagare med icke-opererbar sjukdom
• Patienter får inte genomgå tidigare operation eller kemoterapi för IHC.
• Patienter med ålder ≥18 kommer att inkluderas i studien.
• Förväntad överlevnad måste vara tre månader eller mer.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70 %, se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 X institutionell övre normalgräns
  • Kreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Ingen annan känd aktiv sekundär primär malignitet.
• Om patienten har underliggande cirros kan endast Child-Pugh-klassificeringsgrupp A-patienter inkluderas i den resekterbara kohorten av denna studie. För patienter med icke-opererbar sjukdom är Child-Pugh-klassificeringsgrupperna A och B tillåtna. Klinisk bedömning av ascites och encefalopati krävs. Child-Pugh-klassificering måste fastställas för alla studiedeltagare vid tidpunkten för behörighetsanalysen. Observera att albumin och PT/INR krävs för Child-Pugh-klassificering; dessa labb ska dras med de andra laboratoriet som krävs för behörighetsanalys.

Tabell 1: Child-Pugh-klassificering av leverfunktion

• Poäng 1 2 3

  • Ascites Frånvarande Lätt till måttlig Svår
  • Encefalopati frånvarande Lätt till måttlig Svår
  • Serumalbumin >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Serumbilirubin <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Förlängning av protrombintid <4 sekunder 4-6 sekunder >6 sekunder
• Poängen 5 till 6 motsvarar Child-Pugh klass A
• Poängen 7 till 11 motsvarar Child-Pugh klass B
• Poängen 12 till 15 motsvarar Child-Pugh-klassen
• Effekterna av gemcitabin+cisplatin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under studiebehandlingens varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste indikera för sin läkare att de inte är gravida vid tidpunkten för inskrivningen eller har ett negativt serumgraviditetstest.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.
• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling för intrahepatisk kolangiokarcinom.
• Deltagare som får andra anticancer- eller undersökningsmedel.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gemcitabin eller cisplatin.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Deltagare med tecken på icke-hepatisk metastaserande sjukdom.
• Lokala tillstånd eller systemiska sjukdomar som skulle minska den lokala toleransen mot strålbehandling, såsom allvarliga lokala skador, aktiv kollagen-kärlsjukdom, etc.
• Deltagare med en allvarlig medicinsk sjukdom som kan begränsa förväntad överlevnad till mindre än 3 månader.
• Deltagare med allvarlig psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade.
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av gemcitabin+cisplatin hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• Patienter som behöver antikoagulering bör få lågmolekylärt eller standardheparin och inte warfarin.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom gemcitabin är ett medel av klass D med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med gemcitabin, bör amningen avbrytas om modern behandlas med gemcitabin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ, DCIS, stadium I prostatacancer och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med gemcitabin+cisplatin. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat. HIV-positiva individer på HAART kommer att anses vara kvalificerade om de har visat god följsamhet och har ett CD4-tal > 500.
• Tidigare leverriktad strålning.
• Patienter med perifer neuropati ≥ grad 2.