Пилотное исследование неоадъювантной терапии гемцитабином и цисплатином у пациентов с операбельной или нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:
• Участники должны иметь гистологически подтвержденную внутрипеченочную холангиокарциному (IHC) без признаков внепеченочного метастазирования.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.
• Участники с операбельным заболеванием должны иметь одну опухоль (без сопутствующих поражений) с общим диаметром или самым длинным размером ≤ 20 см. Пациенты с нерезектабельным заболеванием должны иметь общий диаметр опухоли <20 см и ≤3 поражения. Сателлитные поражения, определяемые как поражения ≤ 2 см от доминирующего поражения, разрешены для участников с нерезектабельным заболеванием.
• Пациентам не разрешается проходить предварительную операцию или химиотерапию для IHC.
• В исследование будут включены пациенты в возрасте ≥18 лет.
• Ожидаемая выживаемость должна составлять три месяца или больше.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70%, см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 2,5 мг/дл
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 5,0 X установленный верхний предел нормы
  • Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Нет других известных активных вторичных первичных злокачественных новообразований.
• Если у пациента имеется цирроз печени, только пациенты группы А по классификации Чайлд-Пью могут быть включены в резектабельную когорту этого исследования. Для пациентов с нерезектабельным заболеванием допускаются группы А и В по классификации Чайлд-Пью. Требуется клиническая оценка асцита и энцефалопатии. Классификация Чайлд-Пью должна быть определена для всех участников исследования во время анализа приемлемости. Обратите внимание, что для классификации Чайлд-Пью требуются альбумин и PT/INR; эти лаборатории должны быть объединены с другими лабораториями, необходимыми для анализа приемлемости.

Таблица 1: Классификация функций печени по Чайлд-Пью

• Оценка 1 2 3

  • Асцит Отсутствует От легкой до умеренной Выраженный
  • Энцефалопатия Отсутствует От легкой до умеренной Тяжелая
  • Сывороточный альбумин >3,5 г/дл 3-3,5 г/дл <3 г/дл
  • Билирубин сыворотки <2 мг/дл 2-3 мг/дл >3 мг/дл
  • Удлинение протромбинового времени <4 секунд 4-6 секунд >6 секунд
• Оценка от 5 до 6 соответствует классу А по Чайлд-Пью.
• От 7 до 11 баллов соответствует классу В по Чайлд-Пью.
• От 12 до 15 баллов соответствует классу Чайлд-Пью.
• Влияние комбинации гемцитабин+цисплатин на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациентки детородного возраста должны указать своему врачу, что они не беременны во время регистрации или имеют отрицательный тест на беременность в сыворотке крови.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы.
• Участники, получающие любые другие противораковые или исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с гемцитабином или цисплатином.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Участники с признаками непеченочного метастатического заболевания.
• Местные состояния или системные заболевания, которые могут снизить местную толерантность к лучевой терапии, такие как серьезные местные травмы, активное заболевание коллагеновых сосудов и т. д.
• Участники с серьезным заболеванием, которое может ограничить ожидаемую выживаемость менее чем 3 месяцами.
• Участники с серьезным психическим заболеванием или социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются.
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании гемцитабина + цисплатина у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не варфарин.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку гемцитабин является агентом класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери гемцитабином, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение гемцитабином. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ, DCIS, рак предстательной железы I стадии и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с гемцитабином + цисплатином. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. ВИЧ-положительные лица, получающие ВААРТ, будут считаться подходящими, если они продемонстрировали хорошее соблюдение режима лечения и число лимфоцитов CD4 > 500.
• Предшествующее направленное облучение печени.
• Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени.