Pilotní studie neoadjuvantní terapie gemcitabinem a cisplatinou u pacientů s resekabilním nebo neresekabilním intrahepatálním cholangiokarcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený intrahepatický cholangiokarcinom (IHC) bez průkazu extrahepatálních metastáz.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu.
• Účastníci s resekabilním onemocněním musí mít jeden nádor (bez satelitních lézí) s celkovým průměrem nebo nejdelším rozměrem ≤ 20 cm. Pacienti s neresekovatelným onemocněním musí mít celkový průměr tumoru <20 cm a ≤ 3 léze. Satelitní léze definované jako léze ≤ 2 cm od dominantní léze jsou povoleny pro účastníky s neresekovatelným onemocněním
• Pacientům není dovoleno podstoupit předchozí operaci nebo chemoterapii pro IHC.
• Do studie budou zahrnuti pacienti ve věku ≥18.
• Očekávané přežití musí být tři měsíce nebo více.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 x institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Žádná jiná známá aktivní sekundární primární malignita.
• Pokud má pacient základní cirhózu, mohou být do resekovatelné kohorty této studie zařazeni pouze pacienti ze skupiny A klasifikace Child-Pugh. U pacientů s neresekovatelným onemocněním je povolena klasifikace Child-Pugh skupiny A a B. Je nutné klinické posouzení ascitu a encefalopatie. Child-Pugh klasifikace musí být stanovena pro všechny účastníky studie v době analýzy způsobilosti. Poznámka: albumin a PT/INR jsou vyžadovány pro klasifikaci Child-Pugh; tyto laboratoře by měly být nakresleny s ostatními laboratořemi požadovanými pro analýzu způsobilosti.

Tabulka 1: Child-Pugh klasifikace jaterních funkcí

• Skóre 1 2 3

  • Ascites chybí Mírný až středně těžký Závažný
  • Encefalopatie chybí Mírná až středně těžká
  • Sérový albumin >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Sérový bilirubin <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Prodloužení protrombinového času <4 sekundy 4-6 sekund >6 sekund
• Skóre 5 až 6 odpovídá Child-Pugh třídě A
• Skóre 7 až 11 odpovídá Child-Pugh třídě B
• Skóre 12 až 15 odpovídá třídě Child-Pugh
• Účinky gemcitabinu + cisplatiny na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studijní léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacientky ve fertilním věku musí svému lékaři oznámit, že nejsou těhotné v době zařazení nebo mají negativní těhotenský test v séru.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii pro intrahepatální cholangiokarcinom.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli jiné protirakovinné nebo výzkumné látky.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako gemcitabin nebo cisplatina.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Účastníci s průkazem nehepatického metastatického onemocnění.
• Lokální stavy nebo systémová onemocnění, která by snižovala lokální toleranci radiační léčby, jako jsou závažná lokální poranění, aktivní kolagenní vaskulární onemocnění atd.
• Účastníci s vážným onemocněním, které může omezit očekávané přežití na méně než 3 měsíce.
• Účastníci s vážným psychiatrickým onemocněním nebo sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí.
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití gemcitabinu + cisplatiny u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Pacienti, kteří vyžadují antikoagulaci, by měli dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin, nikoli warfarin.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože gemcitabin je látka třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky gemcitabinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena gemcitabinem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Jedinci s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ, DCIS, rakovina prostaty I. stadia a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s gemcitabinem + cisplatinou. Kromě toho jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie. HIV pozitivní jedinci na HAART budou považováni za způsobilé, pokud prokázali dobrou compliance a mají počet CD4 > 500.
• Předchozí záření zaměřené na játra.
• Pacienti s periferní neuropatií ≥ 2. stupně.