Een pilootstudie van neoadjuvante therapie met gemcitabine en cisplatine bij patiënten met resectabel of inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
• Deelnemers moeten histologisch bevestigd intrahepatisch cholangiocarcinoom (IHC) hebben zonder bewijs van extrahepatische metastase.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan.
• Deelnemers met een resectabele ziekte moeten een enkele tumor hebben (zonder satellietlaesies) met een totale diameter of langste afmeting van ≤ 20 cm. Patiënten met een inoperabele ziekte moeten een totale tumordiameter van <20 cm en ≤ 3 laesies hebben. Satellietlaesies gedefinieerd als laesies ≤ 2 cm van de dominante laesie zijn toegestaan ​​voor deelnemers met een inoperabele ziekte
• Patiënten mogen geen voorafgaande operatie of chemotherapie ondergaan voor de IHC.
• Patiënten met een leeftijd ≥18 zullen in de studie worden opgenomen.
• De verwachte overleving moet drie maanden of langer zijn.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70%, zie Bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 2,5 mg/dl
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 5,0 X institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininespiegel boven de institutionele norm.
• Geen andere bekende actieve secundaire primaire maligniteit.
• Als de patiënt onderliggende cirrose heeft, mogen alleen patiënten met Child-Pugh-classificatie Groep A worden opgenomen in het reseceerbare cohort van dit onderzoek. Voor patiënten met een inoperabele ziekte zijn Child-Pugh-classificatie Groepen A en B toegestaan. Klinische beoordeling van ascites en encefalopathie is vereist. De Child-Pugh-classificatie moet worden bepaald voor alle deelnemers aan de studie op het moment van de geschiktheidsanalyse. Let op: albumine en PT/INR zijn vereist voor de Child-Pugh-classificatie; deze labs moeten worden getekend met de andere labs die nodig zijn voor geschiktheidsanalyse.

Tabel 1: Child-Pugh classificatie van leverfunctie

• Score 1 2 3

  • Ascites Afwezig Licht tot matig Ernstig
  • Encefalopathie Afwezig Licht tot matig Ernstig
  • Serumalbumine >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Serumbilirubine <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Verlenging van de protrombinetijd <4 seconden 4-6 seconden >6 seconden
• Score van 5 tot 6 komt overeen met Child-Pugh klasse A
• Score van 7 tot 11 komt overeen met Child-Pugh klasse B
• Score van 12 tot 15 komt overeen met de Child-Pugh-klasse
• De effecten van gemcitabine + cisplatine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten aan hun arts aangeven dat ze niet zwanger zijn op het moment van inschrijving of dat ze een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad voor intrahepatisch cholangiocarcinoom.
• Deelnemers die andere middelen tegen kanker of onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gemcitabine of cisplatine.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Deelnemers met bewijs van niet-hepatische metastatische ziekte.
• Lokale aandoeningen of systemische ziekten die de lokale tolerantie voor stralingsbehandeling zouden verminderen, zoals ernstige lokale verwondingen, actieve collageenvasculaire aandoeningen, enz.
• Deelnemers met een ernstige medische aandoening die de verwachte overleving kan beperken tot minder dan 3 maanden.
• Deelnemers met een ernstige psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking.
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van gemcitabine+cisplatine bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Patiënten die antistolling nodig hebben, moeten heparine met een laag molecuulgewicht of standaardheparine krijgen en geen warfarine.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat gemcitabine een klasse D-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met gemcitabine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met gemcitabine. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende kankers komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ, DCIS, stadium I prostaatkanker en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met gemcitabine + cisplatine. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. HIV-positieve personen op HAART komen in aanmerking als ze een goede therapietrouw hebben aangetoond en een CD4-telling> 500 hebben.
• Eerdere levergerichte bestraling.
• Patiënten met perifere neuropathie ≥ graad 2.