Un estudio piloto de terapia neoadyuvante con gemcitabina y cisplatino en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático resecable o no resecable

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:
• Los participantes deben tener colangiocarcinoma intrahepático (IHC) confirmado histológicamente sin evidencia de metástasis extrahepática.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral.
• Los participantes con enfermedad resecable deben tener un solo tumor (sin lesiones satélite) con un diámetro total o una dimensión más larga de ≤ 20 cm. Los pacientes con enfermedad irresecable deben tener un diámetro tumoral total de <20 cm y ≤ 3 lesiones. Las lesiones satélite definidas como lesiones ≤ 2 cm de la lesión dominante están permitidas para los participantes con enfermedad irresecable.
• No se permite que los pacientes reciban cirugía o quimioterapia previa para el IHC.
• Se incluirán en el estudio pacientes con edad ≥18 años.
• La supervivencia esperada debe ser de tres meses o más.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70 %, ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Ninguna otra neoplasia maligna primaria secundaria activa conocida.
• Si el paciente tiene cirrosis subyacente, solo los pacientes del Grupo A de la clasificación Child-Pugh pueden incluirse en la cohorte resecable de este estudio. Para los pacientes con enfermedad irresecable, se permiten los Grupos A y B de la clasificación de Child-Pugh. Se requiere evaluación clínica de ascitis y encefalopatía. La clasificación Child-Pugh debe determinarse para todos los participantes del estudio en el momento del análisis de elegibilidad. Tenga en cuenta que se requieren albúmina y PT/INR para la clasificación de Child-Pugh; estos laboratorios deben dibujarse con los otros laboratorios requeridos para el análisis de elegibilidad.

Tabla 1: Clasificación Child-Pugh de la función hepática

• Puntuación 1 2 3

  • Ascitis Ausente Ligera a moderada Severa
  • Encefalopatía Ausente Ligera a moderada Severa
  • Albúmina sérica >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Bilirrubina sérica <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Prolongación del tiempo de protrombina <4 segundos 4-6 segundos >6 segundos
• La puntuación de 5 a 6 corresponde a la clase Child-Pugh A
• La puntuación de 7 a 11 corresponde a la clase B de Child-Pugh
• La puntuación de 12 a 15 corresponde a la clase Child-Pugh
• Se desconocen los efectos de gemcitabina+cisplatino en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las pacientes en edad fértil deben indicar a su médico que no están embarazadas en el momento de la inscripción o que tienen una prueba de embarazo en suero negativa.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia para el colangiocarcinoma intrahepático.
• Participantes que reciben cualquier otro agente contra el cáncer o en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la gemcitabina o al cisplatino.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Participantes con evidencia de enfermedad metastásica no hepática.
• Afecciones locales o enfermedades sistémicas que reducirían la tolerancia local al tratamiento con radiación, como lesiones locales graves, enfermedad vascular del colágeno activa, etc.
• Participantes con una enfermedad médica grave que puede limitar la supervivencia esperada a menos de 3 meses.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas graves o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles.
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de gemcitabina + cisplatino en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Los pacientes que requieren anticoagulación deben recibir heparina estándar o de bajo peso molecular y no warfarina.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la gemcitabina es un agente de clase D con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con gemcitabina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con gemcitabina. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ, DCIS, cáncer de próstata en etapa I y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con gemcitabina+cisplatino. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. Las personas con VIH positivo en TARGA se considerarán elegibles si han demostrado un buen cumplimiento y tienen un recuento de CD4 > 500.
• Radiación previa dirigida al hígado.
• Pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2.