Eine Pilotstudie zur neoadjuvanten Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin bei Patienten mit resektablem oder nicht resezierbarem intrahepatischem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes intrahepatisches Cholangiokarzinom (IHC) ohne Nachweis einer extrahepatischen Metastasierung haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann.
• Teilnehmer mit resektabler Erkrankung müssen einen einzelnen Tumor (ohne Satellitenläsionen) mit einem Gesamtdurchmesser oder einer längsten Abmessung von ≤ 20 cm haben. Patienten mit inoperabler Erkrankung müssen einen Gesamttumordurchmesser von < 20 cm und ≤ 3 Läsionen aufweisen. Satellitenläsionen, definiert als Läsionen ≤ 2 cm von der dominanten Läsion entfernt, sind für Teilnehmer mit inoperabler Erkrankung zulässig
• Patienten dürfen keine vorherige Operation oder Chemotherapie für die IHC erhalten.
• Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren werden in die Studie aufgenommen.
• Das erwartete Überleben muss mindestens drei Monate betragen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert .
• Keine andere bekannte aktive sekundäre primäre Malignität.
• Wenn der Patient eine zugrunde liegende Zirrhose hat, können nur Patienten der Child-Pugh-Klassifizierungsgruppe A in die resezierbare Kohorte dieser Studie aufgenommen werden. Für Patienten mit inoperabler Erkrankung sind die Child-Pugh-Klassifizierungsgruppen A und B zulässig. Eine klinische Beurteilung von Aszites und Enzephalopathie ist erforderlich. Die Child-Pugh-Klassifizierung muss für alle Studienteilnehmer zum Zeitpunkt der Eignungsanalyse festgelegt werden. Beachten Sie, dass Albumin und PT/INR für die Child-Pugh-Klassifizierung erforderlich sind; diese Labore sollten mit den anderen Laboren gezogen werden, die für die Eignungsanalyse erforderlich sind.

Tabelle 1: Child-Pugh-Klassifikation der Leberfunktion

• Ergebnis 1 2 3

  • Aszites Fehlend Leicht bis mäßig Schwer
  • Enzephalopathie Fehlend Leicht bis mäßig Schwer
  • Serumalbumin >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Serumbilirubin < 2 mg/dl 2-3 mg/dl > 3 mg/dl
  • Verlängerung der Prothrombinzeit < 4 Sekunden 4-6 Sekunden > 6 Sekunden
• Eine Punktzahl von 5 bis 6 entspricht der Child-Pugh-Klasse A
• Die Punktzahl von 7 bis 11 entspricht der Child-Pugh-Klasse B
• Die Punktzahl von 12 bis 15 entspricht der Child-Pugh-Klasse
• Die Wirkungen von Gemcitabin+Cisplatin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienbehandlung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen ihrem Arzt mitteilen, dass sie zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht schwanger sind oder einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Teilnehmer, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie wegen eines intrahepatischen Cholangiokarzinoms erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Antikrebs- oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gemcitabin oder Cisplatin zurückzuführen sind.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer nicht hepatischen Metastasierung.
• Lokale Bedingungen oder systemische Erkrankungen, die die lokale Verträglichkeit einer Strahlenbehandlung verringern würden, wie z. B. schwere lokale Verletzungen, aktive kollagene Gefäßerkrankung usw.
• Teilnehmer mit einer schweren medizinischen Erkrankung, die die erwartete Überlebenszeit auf weniger als 3 Monate begrenzen kann.
• Teilnehmer mit schweren psychiatrischen Erkrankungen oder sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Gemcitabin+Cisplatin bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, sollten niedermolekulares oder Standard-Heparin und kein Warfarin erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Gemcitabin ein Klasse-D-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Gemcitabin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Gemcitabin behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ, DCIS, Prostatakrebs im Stadium I und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• HIV-positive Personen unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Gemcitabin+Cisplatin nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist. HIV-positive Personen unter HAART gelten als geeignet, wenn sie eine gute Compliance gezeigt haben und eine CD4-Zahl > 500 haben.
• Vorherige lebergerichtete Bestrahlung.
• Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2.