Uno studio pilota sulla terapia neoadiuvante con gemcitabina e cisplatino in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico resecabile o non resecabile

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:
• I partecipanti devono avere un colangiocarcinoma intraepatico (IHC) confermato istologicamente senza evidenza di metastasi extraepatiche.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con scansione TC spirale.
• I partecipanti con malattia resecabile devono avere un singolo tumore (senza lesioni satelliti) con un diametro totale o una dimensione massima di ≤ 20 cm. I pazienti con malattia non resecabile devono avere un diametro totale del tumore <20 cm e ≤ 3 lesioni. Le lesioni satellite definite come lesioni ≤ 2 cm dalla lesione dominante sono consentite per i partecipanti con malattia non resecabile
• I pazienti non possono sottoporsi a precedenti interventi chirurgici o chemioterapici per l'IHC.
• I pazienti con età ≥18 saranno inclusi nello studio.
• La sopravvivenza prevista deve essere di tre mesi o superiore.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale .
• Nessun altro tumore maligno primario secondario attivo noto.
• Se il paziente ha una cirrosi sottostante, solo i pazienti del gruppo A di classificazione Child-Pugh possono essere inclusi nella coorte resecabile di questo studio. Per i pazienti con malattia non resecabile, sono consentiti i gruppi A e B della classificazione Child-Pugh. È necessaria una valutazione clinica dell'ascite e dell'encefalopatia. La classificazione Child-Pugh deve essere determinata per tutti i partecipanti allo studio al momento dell'analisi di ammissibilità. Notare che albumina e PT/INR sono richiesti per la classificazione Child-Pugh; questi laboratori dovrebbero essere sorteggiati con gli altri laboratori richiesti per l'analisi di ammissibilità.

Tabella 1: classificazione Child-Pugh della funzionalità epatica

• Punteggio 1 2 3

  • Ascite Assente Da lieve a moderata Grave
  • Encefalopatia Assente Da lieve a moderata Grave
  • Albumina sierica >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Bilirubina sierica <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Prolungamento del tempo di protrombina <4 secondi 4-6 secondi >6 secondi
• Il punteggio da 5 a 6 corrisponde alla classe Child-Pugh A
• Il punteggio da 7 a 11 corrisponde alla classe Child-Pugh B
• Il punteggio da 12 a 15 corrisponde alla classe Child-Pugh
• Gli effetti di gemcitabina+cisplatino sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono indicare al proprio medico di non essere gravide al momento dell'arruolamento o di avere un test di gravidanza su siero negativo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
• - Partecipanti sottoposti a chemioterapia o radioterapia per colangiocarcinoma intraepatico.
• - Partecipanti che ricevono altri agenti antitumorali o sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a gemcitabina o cisplatino.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• - Partecipanti con evidenza di malattia metastatica non epatica.
• Condizioni locali o malattie sistemiche che ridurrebbero la tolleranza locale al trattamento radioterapico, come lesioni locali gravi, malattia vascolare del collagene attivo, ecc.
• - Partecipanti con una grave malattia medica che può limitare la sopravvivenza prevista a meno di 3 mesi.
• Partecipanti con gravi malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti di studio.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei.
• Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di gemcitabina + cisplatino nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• I pazienti che necessitano di terapia anticoagulante devono ricevere eparina a basso peso molecolare o standard e non warfarin.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la gemcitabina è un agente di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gemcitabina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con gemcitabina. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ, carcinoma duttale in situ, cancro alla prostata in stadio I e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Gli individui HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gemcitabina+cisplatino. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Gli individui HIV positivi sottoposti a HAART saranno considerati idonei se hanno dimostrato una buona compliance e hanno una conta dei CD4 > 500.
• Precedenti radiazioni dirette al fegato.
• Pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2.