Badanie pilotażowe leczenia neoadjuwantowego gemcytabiną i cisplatyną u pacjentów z resekcyjnym lub nieoperacyjnym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (IHC) bez dowodów na przerzuty pozawątrobowe.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej.
• Uczestnicy z chorobą resekcyjną muszą mieć pojedynczy guz (bez zmian satelitarnych) o całkowitej średnicy lub najdłuższym wymiarze ≤ 20 cm. Pacjenci z chorobą nieoperacyjną muszą mieć całkowitą średnicę guza <20 cm i ≤ 3 zmiany. Zmiany satelitarne zdefiniowane jako zmiany ≤ 2 cm od zmiany dominującej są dozwolone dla uczestników z chorobą nieoperacyjną
• Pacjenci nie mogą być poddawani wcześniejszej operacji ani chemioterapii w ramach IHC.
• Do badania zostaną włączeni pacjenci w wieku ≥18 lat.
• Oczekiwany czas przeżycia musi wynosić co najmniej trzy miesiące.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 X instytucjonalna górna granica normy
  • Kreatynina w granicach normy lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Żaden inny znany aktywny wtórny pierwotny nowotwór złośliwy.
• Jeśli pacjent ma współistniejącą marskość wątroby, do kohorty kwalifikującej się do resekcji w tym badaniu można włączyć tylko pacjentów z grupy A klasyfikacji Childa-Pugha. W przypadku pacjentów z chorobą nieoperacyjną dozwolona jest klasyfikacja Child-Pugh Grupy A i B. Wymagana jest ocena kliniczna wodobrzusza i encefalopatii. Klasyfikacja Child-Pugh musi zostać ustalona dla wszystkich uczestników badania w czasie analizy kwalifikowalności. Uwaga: albumina i PT/INR są wymagane do klasyfikacji Child-Pugh; te laboratoria powinny być sporządzone razem z innymi laboratoriami wymaganymi do analizy kwalifikowalności.

Tabela 1: Klasyfikacja czynności wątroby według Childa-Pugha

• Wynik 1 2 3

  • Wodobrzusze Nieobecne Od lekkiego do umiarkowanego Ciężkie
  • Encefalopatia Brak Niewielka do umiarkowanej Ciężka
  • Albumina surowicy >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Stężenie bilirubiny w surowicy <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Wydłużenie czasu protrombinowego <4 sekundy 4-6 sekund >6 sekund
• Wynik od 5 do 6 odpowiada klasie A Childa-Pugha
• Wynik od 7 do 11 odpowiada klasie B Childa-Pugha
• Wynik od 12 do 15 odpowiada klasie Child-Pugh
• Wpływ gemcytabiny + cisplatyny na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas leczenia badanym lekiem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą poinformować swojego lekarza, że ​​nie są w ciąży w momencie włączenia do badania lub mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię z powodu wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki przeciwnowotworowe lub badane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do gemcytabiny lub cisplatyny.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Uczestnicy z objawami przerzutów innych niż wątroba.
• Miejscowe warunki lub choroby ogólnoustrojowe, które mogłyby zmniejszyć miejscową tolerancję na radioterapię, takie jak poważne urazy miejscowe, aktywna kolagenowa choroba naczyń itp.
• Uczestnicy z poważną chorobą medyczną, która może ograniczyć oczekiwane przeżycie do mniej niż 3 miesięcy.
• Uczestnicy z poważną chorobą psychiczną lub sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się.
• Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania gemcytabiny z cisplatyną u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub standardową, a nie warfarynę.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ gemcytabina jest lekiem klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki gemcytabiną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona gemcytabiną. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ, DCIS, rak prostaty w stadium I oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z gemcytabiną + cisplatyną. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczone terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane. Osoby zakażone wirusem HIV poddane HAART zostaną uznane za kwalifikujące się, jeśli wykażą dobrą zgodność i mają liczbę CD4 > 500.
• Wcześniejsza radioterapia skierowana na wątrobę.
• Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia ≥ 2.