Open Label, pilotstudie av Darunavir förstärkt av Cobicistat i kombination med rilpivirin för att behandla HIV+-naiva patienter (PREZENT)

Detta är en fas IV, 48-veckors, öppen pilotstudie på 30 ARV-naiva patienter som undersöker säkerheten, virussvaret och tolerabiliteten av darunavir/cobicistat i kombination med rilpivirin en gång dagligen för behandling av HIV i behandlingsnaiva patienter.

Trettio ämnen som uppfyller inklusionskriterierna för studier kommer att väljas ut på en enda plats. Alla 30 försökspersoner kommer att få darunavir/kobicistat 800/150 mg i kombination med rilpivirin 25 mg en gång dagligen vid studiestart och kommer att följas i 48 veckor efter påbörjad studiemedicinering. Virologisk misslyckande kommer att definieras som misslyckande att uppnå HIV-1 RNA <50 kopior/ml senast vecka 24 av behandlingen, eller hos patienter med baseline HIV-1 RNA >100 000 kopior/ml, misslyckande att uppnå 1 log10 minskning av HIV-1 RNA senast vecka 24. Bekräftat virologiskt misslyckande kommer att definieras som två på varandra följande HIV RNA-nivåer ≥50 kopior/ml efter suppression till <50 kopior/ml för två på varandra följande mätningar. Patienter med bekräftad virologisk svikt kommer att avbrytas från studien och bytas till en ny antiretroviral behandlingsregim.

Patienter som har bestämt sig för att inleda behandling efter samråd med sin läkare och efter noggrann genomgång av Department of Health and Human Services (DHHS) riktlinjer för behandling kommer att övervägas för registrering som forskningssubjekt. Individer som övervägs för registrering som ger informerat samtycke (se bilaga A) kommer att screenas och, om de är berättigade, registreras i studien. Efterlevnad av studieregimen och symtom på överkänslighetsreaktioner kommer att övervakas genom självrapportering vid varje studiebesök. Följsamhet kommer att bedömas med hjälp av standard ACTG Adherence Questionnaire II (se bilaga B), antingen via telefon eller under ett klinikbesök. De patienter som rapporterar problem med följsamhet kommer att rådgöras och övervakas noga var fjärde vecka vid klinikbesök med telefonkonsultation varannan vecka tills följsamheten förbättras. Om följsamheten trots rådgivning inte upprätthålls, kommer patienter att avbrytas från studien på grund av ökad risk för läkemedelsresistens. Biverkningar kommer att övervakas noggrant för att avgöra om lämplig behandling påverkar tolerabilitet och följsamhet, d.v.s. förskrivning av antiemetiska eller antidiarrémediciner för illamående respektive diarré. Patienterna kommer att få råd om vikten av efterlevnad vid varje studiebesök.

Hematologi, blodkemi, leverfunktionstester, virologiska och immunologiska mätningar kommer att erhållas vid baslinjen (vecka 0), vecka 4, 12, 24, 36 och 48. Förutom utvärderingar av blodkemi, kommer fastande blodprov att tas vid baslinjen och veckorna 24 och 48 för triglycerider, totalt kolesterol, direkt HDL-kolesterol och LDL-kolesterol. Pankreasamylas- och serumlipasnivåer kommer att bestämmas om serumamylasresultaten är >2x ULN (se avsnitt 5.4.2 Laboratorieutvärderingar).

Hos en undergrupp av 12 försökspersoner vid baslinjen och med minst 24 veckors exponering för darunavir och rilpivirin kommer en lumbalpunktion att utföras för att få ett prov av CSF för virusmängd, cellantal och darunavir- och rilpivirinkoncentration.

Adherensrådgivning kommer att utföras efter varje HIV-1 RNA-mätning på >400 kopior/ml. Ny kombinationsterapi för HIV kommer att initieras vid bevis på att resistens utvecklas mot virologisk misslyckande.

Prover för flödescytometri (inklusive men inte begränsat till absoluta och procentuella CD4+- och CD8+-cellantal) och HIV-RNA-nivåer kommer att erhållas vid varje studiebesök. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopior/ml) kommer att användas tills patienten har uppnått en HIV RNA-nivå < 50 kopior/ml vid vilken tidpunkt HIV RNA PCR-analysen (LOQ=50 kopior/ml) kommer att användas. Det noteras att inga tester utöver vad som anges i detta protokoll kommer att utföras utan ytterligare skriftligt informerat samtycke.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT kommer att utföras på alla patienter vid baslinjen och för alla patienter med bekräftad virologisk svikt (två på varandra följande HIV RNA-nivåer ≥400 kopior/ml efter suppression till <400 kopior/ml för två på varandra följande mätningar). På grund av testernas tillförlitlighet måste HIV-RNA vara ≥1 000 kopior/ml för att genotyp ska kunna erhållas. Hos patienter med HIV RNA >500 men <1 000 kopior/ml kan testningen misslyckas men det kommer att vara upp till utredarens bedömning. Genotyper kommer att användas för användning i klinisk behandling.12försökspersoner vid sin baslinje och med minst 24 veckors exponering för darunavir och rilpivirin kommer att ha ett prov av CSF för virusmängd, cellantal och darunavir- och rilpivirinkoncentration som ska utföras av LabCorps of America och av University of California, San Diego, CA

Bedömning av ansiktslipoatrofi, central fetthalt, brösthypertrofi, dorsal fettkudde ("buffalo hump"), multipla lipom och Cushingoid-utseende utan Cushings sjukdom kommer att utföras av läkares bedömning och självrapportering vid baslinjen, veckorna 24, 48 och kl. för tidig utsättning.

Patienter som utvecklar en studieläkemedelsrelaterad grad 1 eller 2 AE eller klinisk laboratorieavvikelse kan välja att fortsätta med studieläkemedel. Patienter som utvecklar en studieläkemedelsrelaterad grad 3 AE eller klinisk laboratorieavvikelse, med undantag för hyperglykemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi eller grad 3 ASAT/ALAT-förhöjningar, kan avbryta den eller de kränkande studieläkemedlen baserat på utredarens gottfinnande . Om endast rilpivirin bedöms vara den mest troliga orsaken, kan darunavir/kobicistat fortsätta i ytterligare en vecka på grund av den långa halveringstiden för rilpivirin (~40 timmar) för att förhindra funktionell monoterapi. Patienter som utvecklar en studieläkemedelsrelaterad grad 4 AE eller klinisk laboratorieavvikelse, med undantag för hyperglykemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, bör avbryta all studiemedicinering, oavsett halveringstid. När biverkningen eller klinisk laboratorieavvikelse har lösts till inom en gradnivå (inte överstiga grad 2) av patientens baslinjenivå, kan patienten återuppta doseringen av studieläkemedlet under ledning av utredaren. Se avsnitt 5 för mer detaljerad information om toxicitetshantering.