Open-label pilotstudie van darunavir versterkt door cobicistat in combinatie met rilpivirine voor de behandeling van hiv+-naïeve personen (PREZENT)

Dit is een fase IV, 48 weken durend, open-label pilotonderzoek bij 30 ARV-naïeve patiënten waarin de veiligheid, virale respons en verdraagbaarheid van darunavir/cobicistat in combinatie met rilpivirine eenmaal daags voor de behandeling van hiv bij niet eerder behandelde patiënten wordt onderzocht. patiënten.

Dertig proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria voor studie zullen op één locatie worden geselecteerd. Alle 30 proefpersonen krijgen darunavir/cobicistat 800/150 mg in combinatie met rilpivirine 25 mg eenmaal daags bij aanvang van de studie en zullen gedurende 48 weken na het starten van de studiemedicatie worden gevolgd. Virologisch falen zal worden gedefinieerd als het niet bereiken van HIV-1 RNA <50 kopieën/ml in week 24 van de therapie, of bij patiënten met baseline HIV-1 RNA >100.000 kopieën/ml, het niet bereiken van 1 log10 reductie in HIV-1 RNA tegen week 24. Bevestigd virologisch falen wordt gedefinieerd als twee opeenvolgende hiv-RNA-niveaus ≥50 kopieën/ml na onderdrukking tot <50 kopieën/ml voor twee opeenvolgende metingen. Patiënten met bevestigd virologisch falen zullen uit het onderzoek worden gestaakt en worden overgezet op een nieuw antiretroviraal behandelingsregime.

Patiënten die hebben besloten om de behandeling te starten na overleg met hun arts en na zorgvuldige beoordeling van de richtlijnen voor behandeling van het Department of Health and Human Services (DHHS), komen in aanmerking voor inschrijving als onderzoekssubjecten. Personen die in aanmerking komen voor inschrijving en mits geïnformeerde toestemming (zie Bijlage A) zullen worden gescreend en, indien in aanmerking komend, worden ingeschreven in het onderzoek. Naleving van het onderzoeksregime en symptomen van overgevoeligheidsreacties zullen worden gecontroleerd door zelfrapportage bij elk studiebezoek. De therapietrouw wordt beoordeeld aan de hand van de standaard ACTG-adherentievragenlijst II (zie bijlage B), telefonisch of tijdens een bezoek aan de kliniek. Patiënten die problemen met therapietrouw melden, zullen om de 4 weken nauwlettend worden begeleid en gevolgd tijdens bezoeken aan de kliniek met tweewekelijks telefonisch overleg totdat de therapietrouw verbetert. Als ondanks counseling de therapietrouw niet wordt gehandhaafd, zullen patiënten uit het onderzoek worden gestaakt vanwege een verhoogd risico op resistentie tegen geneesmiddelen. AE's zullen nauwlettend worden gevolgd om te bepalen of de juiste behandeling de verdraagbaarheid en therapietrouw beïnvloedt, d.w.z. het voorschrijven van anti-emetische of antidiarreemedicatie voor respectievelijk misselijkheid en diarree. Patiënten zullen bij elk studiebezoek worden geïnformeerd over het belang van therapietrouw.

Hematologie, bloedchemie, leverfunctietesten, virologische en immunologische metingen worden verkregen bij baseline (week 0), week 4, 12, 24, 36 en 48. Naast bloedchemie-evaluaties, zullen nuchtere bloedmonsters worden verkregen bij baseline en in week 24 en 48 voor triglyceriden, totaal cholesterol, direct HDL-cholesterol en LDL-cholesterol. Pancreasamylase- en serumlipasespiegels worden bepaald als de serumamylaseresultaten >2x ULN zijn (zie rubriek 5.4.2). Laboratoriumevaluaties).

Bij een subgroep van 12 proefpersonen bij hun uitgangssituatie en met een blootstelling van ten minste 24 weken aan darunavir en rilpivirine zal een lumbaalpunctie worden uitgevoerd om een ​​monster van CSF te verkrijgen voor virale belasting, celtelling en darunavir- en rilpivirineconcentratie.

Na elke HIV-1 RNA-meting van >400 kopieën/ml vindt therapietrouw plaats. Er zal een nieuwe combinatietherapie voor hiv worden gestart zodra blijkt dat er resistentie ontstaat tegen virologisch falen.

Monsters voor flowcytometrie (inclusief maar niet beperkt tot absolute en procentuele CD4+- en CD8+-celtellingen) en hiv-RNA-niveaus zullen bij elk studiebezoek worden afgenomen. De Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopieën/ml) wordt gebruikt totdat de patiënt een hiv-RNA-niveau < 50 kopieën/ml heeft bereikt, waarna de hiv-RNA-PCR-assay (LOQ=50 kopieën/ml) zal worden gebruikt. Er wordt opgemerkt dat er geen tests worden uitgevoerd buiten wat in dit protocol is gespecificeerd, zonder aanvullende schriftelijke geïnformeerde toestemming.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT zal worden uitgevoerd bij alle patiënten bij baseline en bij alle patiënten met bevestigd virologisch falen (twee opeenvolgende hiv-RNA-niveaus ≥400 kopieën/ml na onderdrukking tot <400 kopieën/ml voor twee opeenvolgende metingen). Vanwege de testbetrouwbaarheid moet hiv-RNA ≥1000 kopieën/ml zijn om het genotype te verkrijgen. Bij patiënten met HIV RNA >500 maar <1.000 kopieën/ml kan het testen niet succesvol zijn, maar dit is ter beoordeling van de onderzoeker. Genotypes zullen worden gebruikt voor gebruik bij klinische behandeling.12 Proefpersonen bij hun baseline en met ten minste 24 weken blootstelling aan darunavir en rilpivirine zullen een CSF-monster krijgen voor virale belasting, celtelling en darunavir- en rilpivirineconcentratie, uitgevoerd door LabCorps of America en door de Universiteit van Californië, San Diego, CA

Beoordeling van lipoatrofie in het gezicht, centrale adipositas, borsthypertrofie, dorsaal vetkussen ("buffalo hump"), meerdere lipomen en uiterlijk van Cushingoïde zonder de ziekte van Cushing zal worden uitgevoerd door beoordeling door een arts en zelfrapportage bij baseline, week 24, 48 en op voortijdige stopzetting.

Patiënten die een aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde graad 1 of 2 AE of klinische laboratoriumafwijkingen ontwikkelen, kunnen ervoor kiezen om de onderzoeksmedicatie voort te zetten. Patiënten die een aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde graad 3 AE of klinische laboratoriumafwijkingen ontwikkelen, met uitzondering van hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie of graad 3 ASAT/ALAT-verhogingen, mogen de gewraakte onderzoeksmedicatie(s) onderbreken op basis van het oordeel van de onderzoeker . Als wordt vastgesteld dat alleen rilpivirine de meest waarschijnlijke meest waarschijnlijke oorzaak is, kan darunavir/cobicistat nog een week worden voortgezet vanwege de lange halfwaardetijd van rilpivirine (~40 uur) om functionele monotherapie te voorkomen. Patiënten die een aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde graad 4 AE of klinische laboratoriumafwijkingen ontwikkelen, met uitzondering van hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, dienen alle onderzoeksmedicatie te onderbreken, ongeacht de halfwaardetijd. Nadat de AE ​​of de afwijking in het klinisch laboratorium is verdwenen tot binnen één graad (niet hoger dan graad 2) van het basislijnniveau van de patiënt, kan de patiënt de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel hervatten onder begeleiding van de onderzoeker. Raadpleeg rubriek 5 voor meer gedetailleerde informatie over toxiciteitsbeheer.