Open Label, étude pilote du darunavir boosté par le cobicistat en association avec la rilpivirine pour traiter des sujets naïfs séropositifs (PREZENT)

Il s'agit d'une étude pilote de phase IV, de 48 semaines, en ouvert, menée auprès de 30 patients naïfs d'ARV, examinant l'innocuité, la réponse virale et la tolérabilité du darunavir/cobicistat en association avec la rilpivirine une fois par jour pour le traitement du VIH chez des patients naïfs de traitement. les patients.

Trente sujets répondant aux critères d'inclusion pour l'étude seront sélectionnés sur un site unique. Les 30 sujets recevront du darunavir/cobicistat 800/150 mg en association avec de la rilpivirine 25 mg une fois par jour au début de l'étude et seront suivis pendant 48 semaines après le début des médicaments à l'étude. L'échec virologique sera défini comme l'incapacité d'obtenir un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 24 du traitement, ou chez les patients dont l'ARN du VIH-1 initial est > 100 000 copies/mL, l'incapacité d'obtenir une réduction de 1 log10 de l'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un échec virologique confirmé sera défini comme deux niveaux consécutifs d'ARN du VIH ≥ 50 copies/mL après suppression à < 50 copies/mL pour deux mesures consécutives. Les patients présentant un échec virologique confirmé seront retirés de l'étude et passeront à un nouveau schéma thérapeutique antirétroviral.

Les patients qui ont décidé de commencer le traitement après consultation avec leur médecin et après un examen attentif des directives de traitement du Département de la santé et des services sociaux (DHHS) seront considérés pour l'inscription en tant que sujets de recherche. Les personnes considérées pour l'inscription fournissant un consentement éclairé (voir l'annexe A) seront sélectionnées et, si elles sont éligibles, inscrites à l'étude. L'adhésion au schéma thérapeutique de l'étude et les symptômes de réactions d'hypersensibilité seront surveillés par auto-déclaration à chaque visite d'étude. L'observance sera évaluée à l'aide du questionnaire d'observance II standard de l'ACTG (voir annexe B), soit par téléphone, soit lors d'une visite à la clinique. Les patients signalant des problèmes d'observance seront conseillés et suivis de près toutes les 4 semaines lors de visites à la clinique avec une consultation téléphonique toutes les deux semaines jusqu'à ce que l'observance s'améliore. Si malgré les conseils, l'observance n'est pas maintenue, les patients seront retirés de l'étude en raison d'un risque accru de résistance aux médicaments. Les EI seront surveillés de près pour déterminer si une prise en charge appropriée affecte la tolérabilité et l'observance, c'est-à-dire la prescription de médicaments antiémétiques ou antidiarrhéiques pour les nausées et la diarrhée, respectivement. Les patients seront conseillés sur l'importance de l'observance à chaque visite d'étude.

L'hématologie, la chimie du sang, les tests de la fonction hépatique, les mesures virologiques et immunologiques seront obtenus au départ (semaine 0), semaines 4, 12, 24, 36 et 48. En plus des évaluations de la chimie du sang, des échantillons de sang à jeun seront obtenus au départ et aux semaines 24 et 48 pour les triglycérides, le cholestérol total, le cholestérol HDL direct et le cholestérol LDL. Les taux d'amylase pancréatique et de lipase sérique seront déterminés si les résultats d'amylase sérique sont > 2x LSN (voir la section 5.4.2 Évaluations de laboratoire).

Dans un sous-ensemble de 12 sujets au départ et avec au moins 24 semaines d'exposition au darunavir et à la rilpivirine, une ponction lombaire sera effectuée pour obtenir un échantillon de LCR pour la charge virale, la numération cellulaire et la concentration de darunavir et de rilpivirine.

Le conseil d'observance sera effectué après chaque mesure d'ARN du VIH-1 > 400 copies/mL. Une nouvelle thérapie combinée pour le VIH sera lancée dès qu'il sera démontré qu'il développe une résistance face à un échec virologique.

Des échantillons pour la cytométrie en flux (y compris, mais sans s'y limiter, les numérations absolues et en pourcentage des cellules CD4 + et CD8 +) et les niveaux d'ARN du VIH seront obtenus à chaque visite d'étude. Le Roche Amplicor 1.5v (LOQ = 50 copies/mL) sera utilisé jusqu'à ce que le patient ait atteint un niveau d'ARN VIH < 50 copies/mL, moment auquel le test PCR ARN VIH (LOQ = 50 copies/mL) sera utilisé. Il est à noter qu'aucun test en dehors de ce qui est spécifié dans ce protocole ne sera effectué sans un consentement éclairé écrit supplémentaire.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT sera réalisé chez tous les patients au départ et pour tous les patients présentant un échec virologique confirmé (deux niveaux consécutifs d'ARN du VIH ≥ 400 copies/mL après suppression à < 400 copies/mL pour deux mesures consécutives). En raison de la fiabilité du test, l'ARN du VIH doit être ≥1000 copies/mL afin d'obtenir le génotype. Chez les patients dont l'ARN du VIH est > 500 mais < 1 000 copies/mL, le test peut échouer, mais sera à la discrétion de l'investigateur. Les génotypes seront utilisés pour une utilisation dans la gestion clinique. 12 sujets au départ et avec au moins 24 semaines d'exposition au darunavir et à la rilpivirine auront un échantillon de LCR pour la charge virale, le nombre de cellules et la concentration de darunavir et de rilpivirine à effectuer par LabCorps of America et par l'Université de Californie, San Diego, Californie

L'évaluation de la lipoatrophie faciale, de l'adiposité centrale, de l'hypertrophie mammaire, du coussinet adipeux dorsal ("bosse de bison"), des lipomes multiples et de l'apparence cushingoïde sans maladie de Cushing sera effectuée par l'évaluation du médecin et l'auto-évaluation au départ, semaines 24, 48 et à arrêt prématuré.

Les patients qui développent un EI de grade 1 ou 2 lié au médicament à l'étude ou une anomalie de laboratoire clinique peuvent choisir de continuer à prendre les médicaments à l'étude. Les patients qui développent un EI de grade 3 lié au médicament à l'étude ou une anomalie de laboratoire clinique, à l'exception de l'hyperglycémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hypercholestérolémie ou des élévations de l'AST/ALT de grade 3, peuvent interrompre le ou les médicaments à l'étude à la discrétion de l'investigateur. . Si seule la rilpivirine est déterminée comme étant la cause la plus probable, le darunavir/cobicistat peut être poursuivi pendant une semaine supplémentaire en raison de la longue demi-vie de la rilpivirine (~ 40 heures) pour empêcher la monothérapie fonctionnelle. Les patients qui développent un EI de grade 4 lié au médicament à l'étude ou une anomalie de laboratoire clinique, à l'exception de l'hyperglycémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hypercholestérolémie, doivent interrompre tous les médicaments à l'étude, quelle que soit leur demi-vie. Lors de la résolution de l'EI ou de l'anomalie de laboratoire clinique à moins d'un niveau de grade (sans dépasser le grade 2) du niveau de référence du patient, le patient peut reprendre le dosage du médicament à l'étude sous la direction de l'investigateur. Reportez-vous à la section 5 pour des informations plus détaillées sur la gestion de la toxicité.