Otevřená, pilotní studie darunaviru posíleného kobicistatem v kombinaci s rilpivirinem k léčbě HIV+ naivních subjektů (PREZENT)

Jedná se o fázi IV, 48týdenní, otevřenou, pilotní studii u 30 pacientů dosud neléčených ARV, která zkoumala bezpečnost, virovou odpověď a snášenlivost darunaviru/kobicistatu v kombinaci s rilpivirinem jednou denně k léčbě HIV u dosud neléčených pacientů. pacientů.

Na jednom místě bude vybráno třicet subjektů splňujících kritéria pro zařazení do studie. Všech 30 subjektů bude dostávat darunavir/kobicistat 800/150 mg v kombinaci s rilpivirinem 25 mg jednou denně na začátku studie a budou sledováni po dobu 48 týdnů po zahájení studijní medikace. Virologické selhání bude definováno jako nedosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml do 24. týdne terapie nebo u pacientů s výchozí hodnotou HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml, nedosažení 1 log10 snížení HIV-1 RNA do týdne 24. Potvrzené virologické selhání bude definováno jako dvě po sobě jdoucí hladiny HIV RNA ≥50 kopií/ml po supresi na <50 kopií/ml pro dvě po sobě jdoucí měření. Pacienti s potvrzeným virologickým selháním budou ze studie vyřazeni a převedeni na nový antiretrovirový léčebný režim.

Pacienti, kteří se rozhodli zahájit léčbu po konzultaci se svým lékařem a po pečlivém prostudování pokynů Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb (DHHS) pro léčbu, budou považováni za zařazení jako výzkumné subjekty. Jednotlivci, u kterých se uvažuje o registraci poskytující informovaný souhlas (viz Příloha A), budou podrobeni screeningu, a pokud budou způsobilí, budou zařazeni do studie. Dodržování studijního režimu a symptomy hypersenzitivních reakcí budou monitorovány vlastním hlášením při každé studijní návštěvě. Adherence bude hodnocena pomocí standardního dotazníku ACTG Adherence Questionnaire II (viz příloha B), a to buď po telefonu, nebo během návštěvy kliniky. Ti pacienti, kteří hlásí problémy s adherencí, budou konzultováni a pečlivě sledováni každé 4 týdny při návštěvách kliniky s telefonickými konzultacemi jednou za dva týdny, dokud se adherence nezlepší. Pokud se i přes doporučení neudrží adherence, pacienti budou ze studie vyřazeni kvůli zvýšenému riziku lékové rezistence. Nežádoucí účinky budou pečlivě sledovány, aby se zjistilo, zda vhodná léčba ovlivňuje snášenlivost a adherenci, tj. předepisování antiemetik nebo léků proti průjmu na nevolnost a průjem. Pacienti budou informováni o důležitosti dodržování při každé studijní návštěvě.

Hematologie, biochemie krve, jaterní testy, virologická a imunologická měření budou provedena na začátku (týden 0), ve 4., 12., 24., 36. a 48. týdnu. Kromě vyhodnocení chemického složení krve budou odebírány vzorky krve nalačno na začátku a ve 24. a 48. týdnu pro triglyceridy, celkový cholesterol, přímý HDL cholesterol a LDL cholesterol. Hladiny pankreatické amylázy a sérové ​​lipázy budou stanoveny, pokud jsou výsledky sérové ​​amylázy > 2x ULN (viz část 5.4.2 Laboratorní hodnocení).

V podskupině 12 subjektů na jejich začátku a s alespoň 24týdenní expozicí darunaviru a rilpivirinu bude provedena lumbální punkce, aby se získal vzorek CSF pro virovou zátěž, počet buněk a koncentraci darunaviru a rilpivirinu.

Poradenství ohledně adherence bude provedeno po každém měření HIV-1 RNA > 400 kopií/ml. Nová kombinovaná terapie HIV bude zahájena na základě důkazů o rozvoji rezistence tváří v tvář virologickému selhání.

Vzorky pro průtokovou cytometrii (včetně, ale bez omezení, absolutních a procentuálních počtů CD4+ a CD8+ buněk) a hladin HIV RNA budou získány při každé studijní návštěvě. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopií/ml) bude používán, dokud pacient nedosáhne hladiny HIV RNA < 50 kopií/ml, kdy bude použit test HIV RNA PCR (LOQ=50 kopií/ml). Je třeba poznamenat, že bez dodatečného písemného informovaného souhlasu nebude prováděno žádné testování mimo to, co je specifikováno v tomto protokolu.

Monogram LabCorps of America Phenosense GT bude proveden u všech pacientů na začátku studie a u všech pacientů s potvrzeným virologickým selháním (dvě po sobě jdoucí hladiny HIV RNA ≥400 kopií/ml po supresi na <400 kopií/ml pro dvě po sobě jdoucí měření). Kvůli spolehlivosti testu musí být HIV RNA ≥1000 kopií/ml, aby se získal genotyp. U pacientů s HIV RNA > 500, ale < 1 000 kopií/ml může být testování neúspěšné, ale bude na uvážení zkoušejícího. Genotypy budou využity pro použití v klinickém managementu. 12 subjektů na jejich výchozím stavu a s alespoň 24týdenní expozicí darunaviru a rilpivirinu bude mít vzorek CSF pro virovou zátěž, počet buněk a koncentraci darunaviru a rilpivirinu, které provede LabCorps of America a od University of California, San Diego, CA

Posouzení lipoatrofie obličeje, centrální adipozity, hypertrofie prsů, dorzálního tukového polštáře („buvolí hrb“), mnohočetných lipomů a cushingoidního vzhledu bez Cushingovy choroby bude provedeno na základě posouzení lékařem a vlastního hlášení na začátku, 24., 48. týden a ve předčasné přerušení.

Pacienti, u kterých se rozvine AE stupně 1 nebo 2 související se studovaným lékem nebo klinická laboratorní abnormalita, se mohou rozhodnout pokračovat ve studijní medikaci. Pacienti, u kterých se rozvine AE 3. stupně související se studovaným lékem nebo klinická laboratorní abnormalita, s výjimkou hyperglykémie, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie nebo zvýšení AST/ALT 3. stupně, mohou přerušit podávání problematických studovaných léků na základě uvážení zkoušejícího . Pokud se určí jako nejpravděpodobnější nejpravděpodobnější příčina pouze rilpivirin, lze pokračovat v podávání darunaviru/kobicistatu ještě jeden týden kvůli dlouhému poločasu rilpivirinu (~40 hodin), aby se zabránilo funkční monoterapii. Pacienti, u kterých se objeví AE 4. stupně související se studovaným lékem nebo klinická laboratorní abnormalita, s výjimkou hyperglykémie, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, by měli přerušit veškerou studovanou medikaci bez ohledu na poločas. Po vyřešení AE nebo klinické laboratorní abnormality na úroveň jednoho stupně (nepřekročit stupeň 2) od výchozí úrovně pacienta, může pacient pod vedením zkoušejícího obnovit dávkování studovaného léku. Podrobnější informace o řízení toxicity naleznete v části 5.