Otwarte, pilotażowe badanie darunawiru wzmocnionego kobicystatem w połączeniu z rylpiwiryną w leczeniu osób nie zakażonych HIV (PREZENT)

Jest to 48-tygodniowe, otwarte badanie pilotażowe fazy IV z udziałem 30 pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, oceniające bezpieczeństwo, odpowiedź wirusologiczną i tolerancję darunawiru/kobicystatu w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na dobę w leczeniu HIV u wcześniej nieleczonych pacjenci.

Trzydzieści osób spełniających kryteria włączenia do badania zostanie wybranych w jednym ośrodku. Wszystkich 30 uczestników otrzyma darunawir/kobicystat 800/150 mg w połączeniu z rylpiwiryną 25 mg raz dziennie na początku badania i będzie obserwowanych przez 48 tygodni po rozpoczęciu leczenia badanymi lekami. Niepowodzenie wirusologiczne zostanie zdefiniowane jako nieosiągnięcie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml do 24. tygodnia terapii lub u pacjentów z wyjściowym miana RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, nieosiągnięcie zmniejszenia miana HIV-1 RNA o 1 log10 do 24 tygodnia. Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne zostanie zdefiniowane jako dwa kolejne poziomy RNA HIV ≥50 kopii/ml po supresji do <50 kopii/ml w dwóch kolejnych pomiarach. Pacjenci z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym zostaną wycofani z badania i przeniesieni na nowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego.

Pacjenci, którzy zdecydowali się na rozpoczęcie leczenia po konsultacji z lekarzem i dokładnym zapoznaniu się z wytycznymi Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS) dotyczącymi leczenia, będą brani pod uwagę przy włączaniu do badania. Osoby biorące udział w rekrutacji, które wyrażą świadomą zgodę (patrz Załącznik A), zostaną poddane badaniu przesiewowemu i, jeśli kwalifikują się, zostaną włączone do badania. Przestrzeganie schematu badania i objawy reakcji nadwrażliwości będą monitorowane przez samoopis podczas każdej wizyty w ramach badania. Przestrzeganie zaleceń zostanie ocenione za pomocą standardowego kwestionariusza ACTG Adherence Questionnaire II (patrz Załącznik B), przez telefon lub podczas wizyty w klinice. Pacjenci zgłaszający problemy z przestrzeganiem zaleceń będą otrzymywać poradę i uważnie monitorowani co 4 tygodnie podczas wizyt w klinice z konsultacją telefoniczną co dwa tygodnie, aż do poprawy przestrzegania zaleceń. Jeśli pomimo porady przestrzeganie zaleceń nie zostanie utrzymane, pacjenci zostaną wycofani z badania z powodu zwiększonego ryzyka lekooporności. Działania niepożądane będą ściśle monitorowane w celu ustalenia, czy odpowiednie postępowanie wpływa na tolerancję i przestrzeganie zaleceń, tj. przepisywanie leków przeciwwymiotnych lub przeciwbiegunkowych odpowiednio na nudności i biegunkę. Podczas każdej wizyty w ramach badania pacjenci będą informowani o znaczeniu przestrzegania zaleceń.

Hematologia, chemia krwi, testy czynnościowe wątroby, pomiary wirusologiczne i immunologiczne zostaną wykonane na początku badania (tydzień 0), w 4, 12, 24, 36 i 48 tygodniu. Oprócz oceny chemii krwi, próbki krwi na czczo zostaną pobrane na początku badania oraz w 24 i 48 tygodniu dla triglicerydów, całkowitego cholesterolu, bezpośredniego cholesterolu HDL i cholesterolu LDL. Poziom amylazy trzustkowej i lipazy w surowicy zostanie określony, jeśli wyniki oznaczania amylazy w surowicy są >2x GGN (patrz punkt 5.4.2 oceny laboratoryjne).

W podgrupie 12 pacjentów na początku badania iz co najmniej 24-tygodniową ekspozycją na darunawir i rylpiwirynę zostanie wykonane nakłucie lędźwiowe w celu pobrania próbki płynu mózgowo-rdzeniowego na miano wirusa, liczbę komórek oraz stężenie darunawiru i rylpiwiryny.

Po każdym pomiarze RNA HIV-1 >400 kopii/ml przeprowadzone zostanie doradztwo w zakresie przestrzegania zaleceń. Nowa terapia skojarzona HIV zostanie rozpoczęta po uzyskaniu dowodów na rozwój oporności w obliczu niepowodzenia wirusologicznego.

Podczas każdej wizyty badawczej pobierane będą próbki do cytometrii przepływowej (w tym między innymi bezwzględna i procentowa liczba komórek CD4+ i CD8+) oraz poziomy RNA HIV. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopii/ml) będzie używany do momentu osiągnięcia przez pacjenta poziomu HIV RNA < 50 kopii/ml, kiedy to zostanie użyty test PCR HIV RNA (LOQ=50 kopii/ml). Należy zauważyć, że żadne testy wykraczające poza to, co określono w niniejszym protokole, nie będą przeprowadzane bez dodatkowej pisemnej świadomej zgody.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT zostanie przeprowadzony u wszystkich pacjentów na początku badania oraz u wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym (dwa kolejne poziomy RNA HIV ≥400 kopii/ml po supresji do <400 kopii/ml w dwóch kolejnych pomiarach). Ze względu na wiarygodność testu, aby uzyskać genotyp, HIV RNA musi mieć ≥1000 kopii/ml. U pacjentów z HIV RNA >500, ale <1000 kopii/ml, testy mogą zakończyć się niepowodzeniem, ale zależy to od uznania badacza. Genotypy zostaną wykorzystane w postępowaniu klinicznym. 12 pacjentów na początku badania i z co najmniej 24-tygodniową ekspozycją na darunawir i rylpiwirynę otrzyma próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem miana wirusa, liczby komórek oraz stężenia darunawiru i rylpiwiryny, które zostaną wykonane przez LabCorps of America i przez Uniwersytet Kalifornijski w San Diego w Kalifornii

Ocena lipoatrofii twarzy, centralnej tkanki tłuszczowej, przerostu piersi, grzbietowej poduszki tłuszczowej („bawoli garb”), tłuszczaków mnogich i wyglądu Cushinga bez choroby Cushinga zostanie przeprowadzona na podstawie oceny lekarza i samoopisu na początku badania, w 24., 48. przedwczesne przerwanie.

Pacjenci, u których wystąpią związane z badanym lekiem zdarzenia niepożądane stopnia 1 lub 2 lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, mogą zdecydować się na kontynuację leczenia badanymi lekami. Pacjenci, u których wystąpią AE stopnia 3 związane z badanym lekiem lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, z wyjątkiem hiperglikemii, hipertrójglicerydemii, hipercholesterolemii lub zwiększenia aktywności AST/ALT stopnia 3, mogą przerwać podawanie leku badanego, który(i) naruszał, według uznania badacza . Jeśli tylko rylpiwiryna zostanie uznana za najbardziej prawdopodobną przyczynę, podawanie darunawiru/kobicystatu można kontynuować przez dodatkowy tydzień ze względu na długi okres półtrwania rylpiwiryny (~40 godzin), aby zapobiec funkcjonalnej monoterapii. Pacjenci, u których wystąpią zdarzenia niepożądane stopnia 4 związane z badanym lekiem lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, z wyjątkiem hiperglikemii, hipertriglicerydemii, hipercholesterolemii, powinni przerwać podawanie badanego leku, niezależnie od okresu półtrwania. Po ustąpieniu zdarzenia niepożądanego lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych do poziomu jednego stopnia (nie przekraczającego stopnia 2) w stosunku do poziomu wyjściowego pacjenta, pacjent może wznowić dawkowanie badanego leku pod kierunkiem badacza. Patrz Sekcja 5, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat zarządzania toksycznością.