Nyílt kísérleti vizsgálat a darunavirről, amelyet a kobicisztát és a rilpivirin kombinációja fokozott HIV+ naiv alanyok kezelésére (PREZENT)

Ez egy IV. fázisú, 48 hetes, nyílt elrendezésű, kísérleti vizsgálat 30 ARV-vel még nem kezelt betegen, amely a darunavir/kobicisztát biztonságosságát, vírusválaszát és tolerálhatóságát vizsgálja rilpivirinnel kombinálva naponta egyszer HIV kezelésére korábban még nem kezelt betegeknél. betegek.

Egyetlen helyszínen harminc olyan alanyt választanak ki, amelyek megfelelnek a tanulmányba való felvételi kritériumoknak. Mind a 30 alany 800/150 mg darunavir/kobicisztátot kap napi egyszer 25 mg rilpivirinnel kombinálva a vizsgálat megkezdésekor, és 48 hétig követik őket a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése után. Virológiai kudarcnak minősül, ha a HIV-1 RNS 50 kópia/ml alatti mennyisége nem érhető el a terápia 24. hetére, vagy azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HIV-1 RNS > 100 000 kópia/ml, a HIV-1 RNS 1 log10 csökkenése nem érhető el. 24 hétig. A megerősített virológiai kudarc két egymást követő HIV RNS-szint ≥50 kópia/ml, miután két egymást követő mérés során <50 kópia/ml-re csökkent. A megerősített virológiai kudarcban szenvedő betegeket kivonják a vizsgálatból, és átállítanak egy új antiretrovirális kezelési rendre.

Azokat a betegeket, akik úgy döntöttek, hogy az orvosukkal folytatott konzultációt követően kezdik meg a kezelést, és alaposan áttekintették az Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztérium (DHHS) kezelési irányelveit, figyelembe veszik kutatási alanyként való felvételét. A tájékoztatáson alapuló beleegyezést adva (lásd az A. függeléket) figyelembe vett egyéneket átvizsgálják, és amennyiben jogosultak, be kell vonni a vizsgálatba. A vizsgálati rend betartását és a túlérzékenységi reakciók tüneteit minden vizsgálati látogatás alkalmával önbevallás követi. A betartást a szabványos ACTG Adherence Questionnaire II (lásd a B. függeléket) segítségével értékeljük telefonon vagy a klinikai látogatás során. Azokat a betegeket, akik adherenciával kapcsolatos problémákról számolnak be, 4 hetente tanácsot adnak és szorosan megfigyelik a klinikai látogatásokon, kéthetente telefonos konzultációval, amíg az adherencia javul. Ha a tanácsadás ellenére az adherenciát nem tartják fenn, a betegeket leállítják a vizsgálatból a gyógyszerrezisztencia fokozott kockázata miatt. A nemkívánatos eseményeket szorosan figyelemmel kísérik annak megállapítására, hogy a megfelelő kezelés befolyásolja-e a tolerálhatóságot és az adherenciát, azaz hányinger-, illetve hasmenés-ellenes gyógyszereket írnak fel hányingerre, illetve hasmenésre. A betegek minden tanulmányi látogatáson tanácsot kapnak az adherencia fontosságáról.

A hematológiai, vérkémiai, májfunkciós teszteket, virológiai és immunológiai méréseket a kiinduláskor (0. hét), a 4., 12., 24., 36. és 48. héten végezzük. A vérkémiai értékeléseken túlmenően az alapvonalon, valamint a 24. és 48. héten éhgyomri vérmintákat vesznek a trigliceridek, az összkoleszterin, a közvetlen HDL-koleszterin és az LDL-koleszterin tekintetében. A hasnyálmirigy-amiláz és a szérum lipáz szintjét akkor kell meghatározni, ha a szérum amiláz eredmények >2x ULN (lásd 5.4.2. Laboratóriumi értékelések).

Egy 12 alanyból álló alcsoportnál a kiindulási állapotukban, és legalább 24 hetes darunavirrel és rilpivirinnel végzett expozícióban lumbálpunkciót kell végezni a vírusterhelés, a sejtszám, valamint a darunavir- és rilpivirin-koncentráció szempontjából CSF-minta kinyerése céljából.

Adherencia tanácsadásra kerül sor minden egyes >400 kópia/ml HIV-1 RNS mérés után. A HIV új kombinációs terápiáját akkor kezdik meg, ha a virológiai kudarc esetén rezisztencia kialakulása bizonyított.

Minden vizsgálati látogatás alkalmával áramlási citometriás mintákat vesznek (beleértve, de nem kizárólagosan a CD4+ és CD8+ abszolút és százalékos sejtszámát) és a HIV RNS-szinteket. A Roche Amplicor 1,5v (LOQ=50 kópia/ml) addig használható, amíg a páciens el nem éri az 50 kópia/ml alá eső HIV RNS-szintet, ekkor a HIV RNS PCR (LOQ=50 kópia/ml) tesztet kell alkalmazni. Meg kell jegyezni, hogy a jelen protokollban meghatározottakon kívül semmilyen vizsgálatot nem végeznek további írásos beleegyezés nélkül.

A LabCorps of America Monogram Phenosense GT-t minden betegnél elvégzik a kiinduláskor, és minden olyan betegnél, akinek igazolt virológiai károsodása van (két egymást követő HIV RNS szint ≥400 kópia/ml szuppresszió után, és két egymást követő mérés esetén <400 kópia/ml). A teszt megbízhatósága miatt a HIV RNS-nek ≥1000 kópia/ml-nek kell lennie a genotípus meghatározásához. Azoknál a betegeknél, akiknél a HIV RNS > 500, de <1000 kópia/ml, a tesztelés sikertelen lehet, de a vizsgálatot a vizsgáló dönti el. A genotípusokat a klinikai kezelésben használják majd fel.12 Azoknál az alanyoknál, akik a kiindulási állapotukban és legalább 24 hetes darunavirrel és rilpivirinnel érintkeztek, a LabCorps of America és a Rilpivirin vírusterhelés, sejtszám, darunavir és rilpivirin koncentráció meghatározásához CSF-mintát kell kapniuk. a Kaliforniai Egyetem, San Diego, CA

Az arc lipoatrófiájának, a központi zsírosodásnak, az emlőhipertrófiának, a háti zsírpárnának ("bivalypúpnak"), a többszörös lipomának és a Cushing-kór nélküli Cushingoid megjelenésének értékelése orvosi értékeléssel és önjelentéssel történik a kiinduláskor, a 24., 48. héten és idő előtti abbahagyása.

Azok a betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos 1. vagy 2. fokozatú mellékhatás vagy klinikai laboratóriumi eltérés alakul ki, dönthetnek úgy, hogy folytatják a vizsgálati gyógyszeres kezelést. Azok a betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszerrel összefüggő 3. fokozatú AE vagy klinikai laboratóriumi eltérés alakul ki, kivéve a hiperglikémia, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia vagy a 3. fokozatú AST/ALT emelkedést, a vizsgáló döntése alapján megszakíthatják a jogsértő vizsgálati gyógyszer(ek)et. . Ha csak a rilpivirint határozzák meg a legvalószínűbb okként, a darunavir/kobicisztát további egy hétig folytatható a rilpivirin hosszú felezési ideje (~40 óra) miatt a funkcionális monoterápia megelőzése érdekében. Azoknak a betegeknek, akiknél a vizsgálati gyógyszerrel összefüggő 4. fokozatú AE vagy klinikai laboratóriumi eltérés alakul ki, kivéve a hiperglikémia, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, minden vizsgálati gyógyszeres kezelést meg kell szakítani, a felezési időtől függetlenül. Ha az AE vagy a klinikai laboratóriumi eltérés a beteg kiindulási szintjéhez képest egy fokozaton belülre (nem haladhatja meg a 2. fokozatot), a beteg folytathatja a vizsgált gyógyszer adagolását a vizsgáló irányításával. A toxicitás kezelésével kapcsolatos részletesebb információkért lásd az 5. szakaszt.