Estudio piloto de etiqueta abierta de darunavir potenciado por cobicistat en combinación con rilpivirina para tratar sujetos sin VIH+ (PREZENT)

Este es un estudio piloto de Fase IV, de 48 semanas, abierto, en 30 pacientes sin tratamiento previo con ARV que examina la seguridad, la respuesta viral y la tolerabilidad de darunavir/cobicistat en combinación con rilpivirina una vez al día para el tratamiento del VIH en pacientes sin tratamiento previo. pacientes

Treinta sujetos que cumplan con los criterios de inclusión para el estudio serán seleccionados en un solo sitio. Los 30 sujetos recibirán darunavir/cobicistat 800/150 mg en combinación con rilpivirina 25 mg una vez al día al inicio del estudio y se les hará un seguimiento durante 48 semanas después de comenzar con los medicamentos del estudio. El fracaso virológico se definirá como la imposibilidad de lograr un ARN del VIH-1 <50 copias/mL en la semana 24 de tratamiento, o en pacientes con un ARN del VIH-1 inicial >100 000 copias/mL, la imposibilidad de lograr una reducción de 1 log10 en el ARN del VIH-1 para la semana 24. El fracaso virológico confirmado se definirá como dos niveles consecutivos de ARN del VIH ≥50 copias/mL después de la supresión a <50 copias/mL durante dos mediciones consecutivas. Los pacientes con falla virológica confirmada serán descontinuados del estudio y cambiados a un nuevo régimen de tratamiento antirretroviral.

Los pacientes que hayan decidido iniciar el tratamiento después de consultar con su médico y después de una revisión cuidadosa de las pautas del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) para el tratamiento serán considerados para la inscripción como sujetos de investigación. Las personas consideradas para la inscripción que brinden su consentimiento informado (consulte el Apéndice A) serán evaluadas y, si son elegibles, se inscribirán en el estudio. El cumplimiento del régimen del estudio y los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad se controlarán mediante autoinforme en cada visita del estudio. La adherencia se evaluará utilizando el Cuestionario de adherencia estándar de ACTG II (consulte el Apéndice B), ya sea por teléfono o durante una visita a la clínica. Aquellos pacientes que reporten problemas con la adherencia serán asesorados y monitoreados de cerca cada 4 semanas en visitas a la clínica con consultas telefónicas cada dos semanas hasta que mejore la adherencia. Si a pesar del asesoramiento, no se mantiene la adherencia, los pacientes serán descontinuados del estudio debido al aumento del riesgo de resistencia a los medicamentos. Los AA se monitorearán de cerca para determinar si el manejo adecuado afecta la tolerabilidad y la adherencia, es decir, recetar medicamentos antieméticos o antidiarreicos para las náuseas y la diarrea, respectivamente. Se asesorará a los pacientes sobre la importancia de la adherencia en cada visita del estudio.

Se obtendrán hematología, bioquímica sanguínea, pruebas de función hepática, mediciones virológicas e inmunológicas al inicio (semana 0), semanas 4, 12, 24, 36 y 48. Además de las evaluaciones de química sanguínea, se obtendrán muestras de sangre en ayunas al inicio y en las semanas 24 y 48 para triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL directo y colesterol LDL. Los niveles de amilasa pancreática y lipasa sérica se determinarán si los resultados de amilasa sérica son >2x LSN (consulte la Sección 5.4.2). Evaluaciones de laboratorio).

En un subgrupo de 12 sujetos al inicio del estudio y con al menos 24 semanas de exposición a darunavir y rilpivirina, se realizará una punción lumbar para obtener una muestra de LCR para carga viral, recuento de células y concentración de darunavir y rilpivirina.

El asesoramiento sobre la adherencia se realizará después de cada medición de ARN del VIH-1 de >400 copias/mL. Se iniciará una nueva terapia combinada para el VIH ante la evidencia de desarrollo de resistencia frente al fracaso virológico.

Se obtendrán muestras para citometría de flujo (incluidos, entre otros, recuentos absolutos y porcentuales de células CD4+ y CD8+) y niveles de ARN del VIH en cada visita del estudio. Se utilizará Roche Amplicor 1.5v (LOQ= 50 copias/mL) hasta que el paciente alcance un nivel de ARN del VIH < 50 copias/mL, momento en el cual se utilizará el ensayo PCR de ARN del VIH (LOQ=50 copias/mL). Se observa que no se realizará ninguna prueba fuera de lo especificado en este protocolo sin un consentimiento informado por escrito adicional.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT se realizará en todos los pacientes al inicio y para todos los pacientes con falla virológica confirmada (dos niveles consecutivos de ARN del VIH ≥400 copias/mL después de la supresión a <400 copias/mL para dos mediciones consecutivas). Debido a la confiabilidad de la prueba, el ARN del VIH debe ser ≥1000 copias/ml para obtener el genotipo. En pacientes con ARN del VIH >500 pero <1000 copias/mL, la prueba puede no tener éxito, pero quedará a criterio del investigador. Los genotipos se utilizarán para su uso en el manejo clínico.12 Los sujetos en su línea de base y con al menos 24 semanas de exposición a darunavir y rilpivirina tendrán una muestra de LCR para carga viral, recuento de células y concentración de darunavir y rilpivirina que realizará LabCorps of America y por la Universidad de California, San Diego, CA

La evaluación de la lipoatrofia facial, la adiposidad central, la hipertrofia mamaria, la almohadilla de grasa dorsal ("joroba de búfalo"), los lipomas múltiples y el aspecto cushingoide sin enfermedad de Cushing se realizarán mediante evaluación médica y autoinforme al inicio del estudio, semanas 24, 48 y en suspensión prematura.

Los pacientes que desarrollen un EA de Grado 1 o 2 relacionado con el fármaco del estudio o una anomalía de laboratorio clínico pueden optar por continuar con los medicamentos del estudio. Los pacientes que desarrollen un AA de Grado 3 relacionado con el fármaco del estudio o una anomalía de laboratorio clínico, con la excepción de hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o elevaciones de AST/ALT de Grado 3, pueden interrumpir los medicamentos del estudio ofensivos según el criterio del investigador. . Si se determina que solo la rilpivirina es la causa más probable, se puede continuar con darunavir/cobicistat durante una semana más debido a la larga vida media de la rilpivirina (~40 horas) para evitar la monoterapia funcional. Los pacientes que desarrollen un AA de Grado 4 relacionado con el fármaco del estudio o una anomalía de laboratorio clínico, con la excepción de hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, deben interrumpir todos los medicamentos del estudio, independientemente de la vida media. Una vez que el EA o la anomalía del laboratorio clínico se resuelva dentro de un nivel de grado (que no exceda el Grado 2) del nivel inicial del paciente, el paciente puede reanudar la dosificación del fármaco del estudio bajo la guía del investigador. Consulte la Sección 5 para obtener información más detallada sobre el manejo de la toxicidad.