Avoin pilottitutkimus darunaviirin tehostamisesta kobicistatilla yhdessä rilpiviriinin kanssa HIV+-potilaiden hoitoon (PREZENT)

Tämä on vaiheen IV, 48 viikkoa kestävä, avoin pilottitutkimus 30 potilaalla, jotka eivät ole aiemmin saaneet ARV-hoitoa ja jossa tutkitaan darunaviirin/kobisistaatin turvallisuutta, virusvastetta ja siedettävyyttä yhdessä rilpiviriinin kanssa kerran vuorokaudessa HIV:n hoidossa aiemmin hoitamattomilla potilailla. potilaita.

Kolmekymmentä tutkimukseen osallistumiskriteerit täyttävää ainetta valitaan yhdestä paikasta. Kaikki 30 potilasta saavat darunaviiria/kobisistaattia 800/150 mg yhdessä rilpiviriinin kanssa 25 mg kerran päivässä tutkimuksen alkaessa, ja heitä seurataan 48 viikon ajan tutkimuslääkityksen aloittamisen jälkeen. Virologinen epäonnistuminen määritellään epäonnistumiseksi saada HIV-1 RNA:ta < 50 kopiota/ml hoidon viikkoon 24 mennessä, tai potilailla, joiden HIV-1 RNA:n lähtötaso on > 100 000 kopiota/ml, HIV-1 RNA:n 1 log10 alenemisen epäonnistuminen. viikkoon 24 mennessä. Vahvistettu virologinen epäonnistuminen määritellään kahdeksi peräkkäiseksi HIV-RNA-tasoksi ≥ 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun se on estetty alle 50 kopioon/ml kahdessa peräkkäisessä mittauksessa. Potilaat, joilla on vahvistettu virologinen vajaatoiminta, keskeytetään tutkimuksesta ja siirretään uuteen antiretroviraaliseen hoito-ohjelmaan.

Potilaiden, jotka ovat päättäneet aloittaa hoidon neuvoteltuaan lääkärinsä kanssa ja tutkittuaan huolellisesti Department of Health and Human Services (DHHS) hoitosuositukset, harkitaan ottamista tutkimushenkilöiksi. Henkilöt, joita harkitaan ilmoittautumista varten, jos he ovat antaneet tietoisen suostumuksen (katso liite A), seulotaan ja, jos ovat kelvollisia, heidät otetaan mukaan tutkimukseen. Tutkimusohjelman noudattamista ja yliherkkyysreaktioiden oireita seurataan jokaisen tutkimuskäynnin yhteydessä tekemällä itseraportointi. Sitoutuminen arvioidaan käyttämällä standardia ACTG Adherence Questionnaire II (katso liite B) joko puhelimitse tai klinikkakäynnin aikana. Potilaita, jotka ilmoittavat hoitoon sitoutumisongelmista, neuvotaan ja seurataan tarkasti 4 viikon välein klinikalla puhelinneuvonnassa kahden viikon välein, kunnes hoitoon sitoutuminen paranee. Jos hoitoon sitoutumista ei neuvonnasta huolimatta säilytetä, potilaat keskeytetään tutkimuksesta lisääntyneen lääkeresistenssin riskin vuoksi. AE-tapauksia seurataan tarkasti sen määrittämiseksi, vaikuttaako asianmukainen hoito siedettävyyteen ja hoitoon sitoutumiseen, eli määrätäänkö antiemeettisiä tai ripulia estäviä lääkkeitä pahoinvointiin ja vastaavasti ripuliin. Potilaita neuvotaan hoitoon sitoutumisen tärkeydestä jokaisella opintokäynnillä.

Hematologia, verikemia, maksan toimintakokeet, virologiset ja immunologiset mittaukset saadaan lähtötasolla (viikko 0), viikoilla 4, 12, 24, 36 ja 48. Verikemiallisten arviointien lisäksi paastoverinäytteet otetaan lähtötilanteessa ja viikoilla 24 ja 48 triglyserideistä, kokonaiskolesterolista, suorasta HDL-kolesterolista ja LDL-kolesterolista. Haiman amylaasi- ja seerumilipaasitasot määritetään, jos seerumin amylaasitulokset ovat >2x ULN (katso kohta 5.4.2 Laboratorioarvioinnit).

12 koehenkilön alaryhmälle lähtötilanteessa ja vähintään 24 viikon darunaviiri- ja rilpiviriinialtistus tehdään lannepunktio aivo-selkäydinnestenäytteen saamiseksi viruskuorman, solujen määrän sekä darunaviiri- ja rilpiviriinipitoisuuden määrittämiseksi.

Sitoutumisneuvonta suoritetaan jokaisen HIV-1-RNA-mittauksen jälkeen, joka on >400 kopiota/ml. Uusi HIV:n yhdistelmähoito aloitetaan, kun on näyttöä resistenssin kehittymisestä virologisen epäonnistumisen vuoksi.

Näytteet virtaussytometriaa varten (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, absoluuttiset ja prosentuaaliset CD4+- ja CD8+-solujen määrät) ja HIV-RNA-tasot otetaan jokaisella tutkimuskäynnillä. Roche Amplicor 1,5v (LOQ = 50 kopiota/ml) käytetään, kunnes potilas on saavuttanut HIV RNA -tason < 50 kopiota/ml, jolloin käytetään HIV RNA PCR (LOQ = 50 kopiota/ml) -määritystä. On huomattava, että mitään testausta, joka ei ole tässä protokollassa määritelty, ei suoriteta ilman kirjallista lisäsuostumusta.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT suoritetaan kaikille potilaille lähtötilanteessa ja kaikille potilaille, joilla on vahvistettu virologinen vajaatoiminta (kaksi peräkkäistä HIV RNA:ta ≥ 400 kopiota/ml suppression jälkeen < 400 kopiota/ml kahdessa peräkkäisessä mittauksessa). Testin luotettavuuden vuoksi HIV-RNA:n on oltava ≥1000 kopiota/ml genotyypin saamiseksi. Potilailla, joiden HIV-RNA on > 500 mutta < 1 000 kopiota/ml, testaus voi epäonnistua, mutta se riippuu tutkijan harkinnasta. Genotyyppejä käytetään käytettäväksi kliinisessä hoidossa.12 Koehenkilöillä, jotka ovat olleet lähtötilanteessa ja jotka ovat altistuneet darunaviiri- ja rilpiviriinille vähintään 24 viikkoa, on LabCorps of America ja Amerikkalainen tutkittava CSF-näyte viruskuorman, solujen lukumäärän ja darunaviiri- ja rilpiviriinipitoisuuden määrittämiseksi. Kalifornian yliopisto, San Diego, CA

Kasvojen lipoatrofian, keskusrasvaisuuden, rintojen liikakasvun, selän rasvatyynyn ("puhvelin kyhmy"), useiden lipoomien ja Cushingoidin ulkonäön arviointi ilman Cushingin tautia suoritetaan lääkärin arvioinnin ja itseraportin perusteella lähtötilanteessa, viikoilla 24, 48 ja klo. ennenaikainen lopettaminen.

Potilaat, joille kehittyy tutkimuslääkkeeseen liittyvä asteen 1 tai 2 haittavaikutus tai kliininen laboratoriopoikkeama, voivat jatkaa tutkimuslääkkeiden käyttöä. Potilaat, joille kehittyy tutkimuslääkkeeseen liittyvä asteen 3 AE tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, lukuun ottamatta hyperglykemiaa, hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa tai asteen 3 AST/ALT-arvoja, voivat keskeyttää loukkaavan tutkimuslääkkeen (-lääkkeet) tutkijan harkinnan mukaan. . Jos vain rilpiviriinin todetaan olevan todennäköisin todennäköisin syy, darunaviiri/kobisistaatin käyttöä voidaan jatkaa vielä yhden viikon rilpiviriinin pitkän puoliintumisajan (n. 40 tuntia) vuoksi toiminnallisen monoterapian estämiseksi. Potilaiden, joille kehittyy tutkimuslääkkeeseen liittyvä Grade 4 AE tai kliininen laboratoriopoikkeama, lukuun ottamatta hyperglykemiaa, hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, tulee keskeyttää kaikki tutkimuslääkitys puoliintumisajasta riippumatta. Kun AE tai kliinisen laboratorion poikkeavuus on korjattu yhden asteen rajoissa (ei ylittää astetta 2) potilaan lähtötasosta, potilas voi jatkaa tutkimuslääkkeen annostelua tutkijan ohjauksessa. Katso kohdasta 5 tarkempia tietoja myrkyllisyyden hallinnasta.