Open Label, pilotundersøgelse af Darunavir boostet af Cobicistat i kombination med rilpivirin til behandling af HIV+ naive forsøgspersoner (PREZENT)

Dette er et fase IV, 48-ugers, åbent pilotstudie med 30 ARV-naive patienter, der undersøger sikkerheden, viral respons og tolerabilitet af darunavir/cobicistat i kombination med rilpivirin én gang dagligt til behandling af HIV i behandlingsnaive patienter.

Tredive forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne til undersøgelse, vil blive udvalgt på et enkelt sted. Alle 30 forsøgspersoner vil modtage darunavir/cobicistat 800/150 mg i kombination med rilpivirin 25 mg én gang dagligt ved studiestart og vil blive fulgt i 48 uger efter påbegyndelse af studiemedicin. Virologisk svigt vil blive defineret som manglende opnåelse af HIV-1 RNA <50 kopier/ml inden for uge 24 af behandlingen, eller hos patienter med baseline HIV-1 RNA >100.000 kopier/ml, manglende opnåelse af 1 log10 reduktion i HIV-1 RNA i uge 24. Bekræftet virologisk svigt vil blive defineret som to på hinanden følgende HIV RNA-niveauer ≥50 kopier/ml efter suppression til <50 kopier/ml for to på hinanden følgende målinger. Patienter med bekræftet virologisk svigt vil blive afbrudt fra undersøgelsen og skiftet til et nyt antiretroviralt behandlingsregime.

Patienter, der har besluttet at påbegynde behandling efter samråd med deres læge og efter nøje gennemgang af Department of Health and Human Services (DHHS) retningslinjer for behandling, vil komme i betragtning til optagelse som forskningsobjekter. Personer, der overvejes til tilmelding, der giver informeret samtykke (se appendiks A), vil blive screenet og, hvis de er kvalificerede, tilmeldt undersøgelsen. Overholdelse af undersøgelsesregimen og symptomer på overfølsomhedsreaktioner vil blive overvåget ved selvrapportering ved hvert studiebesøg. Overholdelse vil blive vurderet ved hjælp af standard ACTG Adherence Questionnaire II (se bilag B), enten over telefonen eller under et klinikbesøg. De patienter, der rapporterer problemer med adhærens, vil blive rådgivet og overvåget tæt hver 4. uge ved klinikbesøg med telefonkonsultation hver anden uge, indtil adhærensen forbedres. Hvis adhærens på trods af rådgivning ikke opretholdes, vil patienterne blive afbrudt fra undersøgelsen på grund af øget risiko for lægemiddelresistens. Bivirkninger vil blive overvåget nøje for at afgøre, om passende behandling påvirker tolerabilitet og overholdelse, dvs. ordinering af antiemetiske eller anti-diarré-medicin mod henholdsvis kvalme og diarré. Patienterne vil blive vejledt om vigtigheden af ​​overholdelse ved hvert studiebesøg.

Hæmatologi, blodkemi, leverfunktionstests, virologiske og immunologiske målinger vil blive opnået ved baseline (uge 0), uge ​​4, 12, 24, 36 og 48. Ud over blodkemi-evalueringer vil der blive taget fasteblodprøver ved baseline og uge 24 og 48 for triglycerider, totalt kolesterol, direkte HDL-kolesterol og LDL-kolesterol. Pancreas amylase og serum lipase niveauer vil blive bestemt, hvis serum amylase resultater er >2x ULN (se afsnit 5.4.2 Laboratorieevalueringer).

Hos en undergruppe af 12 forsøgspersoner ved deres baseline og med mindst 24 ugers eksponering for darunavir og rilpivirin vil der blive udført en lumbalpunktur for at få en prøve af CSF for viral belastning, celletal og darunavir- og rilpivirinkoncentration.

Adhærensrådgivning vil blive udført efter hver HIV-1 RNA-måling på >400 kopier/ml. Ny kombinationsbehandling for HIV vil blive påbegyndt efter tegn på udvikling af resistens i lyset af virologisk svigt.

Prøver til flowcytometri (herunder, men ikke begrænset til, absolutte og procentvise CD4+- og CD8+-celletal) og HIV RNA-niveauer vil blive opnået ved hvert studiebesøg. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopier/ml) vil blive brugt, indtil patienten har opnået et HIV RNA niveau < 50 kopier/ml, på hvilket tidspunkt HIV RNA PCR (LOQ=50 kopier/ml) analysen vil blive brugt. Det bemærkes, at ingen test ud over det, der er specificeret i denne protokol, vil blive udført uden yderligere skriftligt informeret samtykke.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT vil blive udført hos alle patienter ved baseline og for alle patienter med bekræftet virologisk svigt (to på hinanden følgende HIV RNA-niveauer ≥400 kopier/ml efter suppression til <400 kopier/ml for to på hinanden følgende målinger). På grund af testens pålidelighed skal HIV RNA være ≥1000 kopier/ml for at opnå genotype. Hos patienter med HIV RNA >500 men <1.000 kopier/ml kan testning være mislykket, men vil være op til investigatorens skøn. Genotyper vil blive brugt til brug i klinisk behandling.12 forsøgspersoner ved deres baseline og med mindst 24 ugers eksponering for darunavir og rilpivirin vil have en prøve af CSF for viral belastning, celletal og darunavir og rilpivirin koncentration, der skal udføres af LabCorps of America og af University of California, San Diego, CA

Vurdering af ansigtslipoatrofi, central fedt, brysthypertrofi, dorsal fedtpude ("buffalo hump"), multiple lipomer og Cushingoid udseende uden Cushings sygdom vil blive udført ved lægevurdering og selvrapportering ved baseline, uge ​​24, 48 og kl. for tidlig seponering.

Patienter, der udvikler en undersøgelseslægemiddelrelateret grad 1 eller 2 AE eller klinisk laboratorieabnormitet, kan vælge at fortsætte undersøgelsesmedicinen. Patienter, som udvikler en undersøgelseslægemiddelrelateret grad 3 AE eller klinisk laboratorieabnormitet, med undtagelse af hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi eller grad 3 AST/ALAT-stigninger, kan afbryde den eller de fornærmende undersøgelsesmedicin(er) baseret på investigatorens skøn. . Hvis kun rilpivirin er bestemt til at være den mest sandsynlige mest sandsynlige årsag, kan darunavir/cobicistat fortsættes i en ekstra uge på grund af den lange halveringstid af rilpivirin (~40 timer) for at forhindre funktionel monoterapi. Patienter, der udvikler en undersøgelseslægemiddelrelateret grad 4 AE eller klinisk laboratorieabnormitet, med undtagelse af hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, bør afbryde al undersøgelsesmedicin, uanset halveringstid. Efter afhjælpning af AE eller klinisk laboratorieabnormitet til inden for et gradsniveau (ikke at overstige grad 2) af patientens basislinjeniveau, kan patienten genoptage undersøgelseslægemiddeldosering under vejledning af investigator. Se afsnit 5 for mere detaljerede oplysninger om toksicitetshåndtering.