Open-Label-Pilotstudie zu Darunavir, verstärkt durch Cobicistat in Kombination mit Rilpivirin, zur Behandlung von HIV-positiven Probanden (PREZENT)

Dies ist eine 48-wöchige, offene Pilotstudie der Phase IV mit 30 ARV-naiven Patienten, die die Sicherheit, das virale Ansprechen und die Verträglichkeit von Darunavir/Cobicistat in Kombination mit Rilpivirin einmal täglich zur Behandlung von HIV bei therapienaiven Patienten untersucht Patienten.

Dreißig Fächer, die die Einschlusskriterien für das Studium erfüllen, werden an einem einzigen Standort ausgewählt. Alle 30 Probanden erhalten Darunavir/Cobicistat 800/150 mg in Kombination mit Rilpivirin 25 mg einmal täglich zu Beginn der Studie und werden nach Beginn der Studienmedikation 48 Wochen lang beobachtet. Virologisches Versagen ist definiert als das Nichterreichen einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml bis Woche 24 der Therapie oder bei Patienten mit einem HIV-1-RNA-Ausgangswert von > 100.000 Kopien/ml das Nichterreichen einer Reduktion der HIV-1-RNA um 1 log10 bis Woche 24. Bestätigtes virologisches Versagen wird definiert als zwei aufeinanderfolgende HIV-RNA-Spiegel ≥50 Kopien/ml nach Suppression auf <50 Kopien/ml für zwei aufeinanderfolgende Messungen. Patienten mit bestätigtem virologischem Versagen werden von der Studie ausgeschlossen und auf ein neues antiretrovirales Behandlungsschema umgestellt.

Patienten, die sich nach Rücksprache mit ihrem Arzt und nach sorgfältiger Prüfung der Behandlungsrichtlinien des Department of Health and Human Services (DHHS) entschieden haben, eine Behandlung einzuleiten, werden für die Aufnahme als Forschungssubjekte in Betracht gezogen. Personen, die für die Aufnahme in Betracht gezogen werden und eine Einverständniserklärung nach Aufklärung (siehe Anhang A) abgeben, werden untersucht und, falls geeignet, in die Studie aufgenommen. Die Einhaltung des Studienschemas und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen werden bei jedem Studienbesuch durch Selbstauskunft überwacht. Die Adhärenz wird anhand des standardmäßigen ACTG-Fragebogens zur Adhärenz II (siehe Anhang B) entweder telefonisch oder während eines Klinikbesuchs bewertet. Diejenigen Patienten, die über Probleme mit der Therapietreue berichten, werden alle 4 Wochen bei Klinikbesuchen mit telefonischer Beratung alle zwei Wochen engmaschig beraten und überwacht, bis sich die Therapietreue verbessert. Wenn trotz Beratung die Adhärenz nicht aufrechterhalten wird, werden die Patienten aufgrund des erhöhten Risikos einer Arzneimittelresistenz von der Studie ausgeschlossen. UEs werden engmaschig überwacht, um festzustellen, ob eine angemessene Behandlung die Verträglichkeit und Therapietreue beeinflusst, d. h. die Verschreibung von Medikamenten gegen Brechreiz oder Durchfall bei Übelkeit bzw. Durchfall. Die Patienten werden bei jedem Studienbesuch über die Bedeutung der Therapietreue beraten.

Hämatologie, Blutchemie, Leberfunktionstests, virologische und immunologische Messungen werden zu Studienbeginn (Woche 0), Wochen 4, 12, 24, 36 und 48 durchgeführt. Zusätzlich zu den blutchemischen Auswertungen werden Nüchtern-Blutproben zu Studienbeginn sowie in den Wochen 24 und 48 für Triglyceride, Gesamtcholesterin, direktes HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin entnommen. Pankreas-Amylase- und Serumlipase-Spiegel werden bestimmt, wenn die Serumamylase-Ergebnisse > 2x ULN sind (siehe Abschnitt 5.4.2 Laborauswertungen).

Bei einer Untergruppe von 12 Probanden zu Studienbeginn und mit mindestens 24-wöchiger Exposition gegenüber Darunavir und Rilpivirin wird eine Lumbalpunktion durchgeführt, um eine Liquorprobe für Viruslast, Zellzahl und Darunavir- und Rilpivirin-Konzentration zu entnehmen.

Adhärenzberatung wird nach jeder HIV-1-RNA-Messung von >400 Kopien/ml durchgeführt. Eine neue Kombinationstherapie für HIV wird bei Anzeichen einer Resistenzentwicklung angesichts eines virologischen Versagens eingeleitet.

Proben für die Durchflusszytometrie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf absolute und prozentuale CD4+- und CD8+-Zellzahlen) und HIV-RNA-Spiegel werden bei jedem Studienbesuch entnommen. Der Roche Amplicor 1.5v (LOQ = 50 Kopien/ml) wird verwendet, bis der Patient einen HIV-RNA-Spiegel von < 50 Kopien/ml erreicht hat. Zu diesem Zeitpunkt wird der HIV-RNA-PCR-Assay (LOQ = 50 Kopien/ml) verwendet. Es wird darauf hingewiesen, dass keine Tests außerhalb der Angaben in diesem Protokoll ohne zusätzliche schriftliche Einverständniserklärung durchgeführt werden.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT wird bei allen Patienten zu Studienbeginn und bei allen Patienten mit bestätigtem virologischem Versagen (zwei aufeinanderfolgende HIV-RNA-Spiegel ≥ 400 Kopien/ml nach Suppression auf < 400 Kopien/ml für zwei aufeinanderfolgende Messungen) durchgeführt. Aufgrund der Testzuverlässigkeit muss die HIV-RNA ≥1000 Kopien/ml betragen, um den Genotyp zu erhalten. Bei Patienten mit HIV-RNA > 500, aber < 1.000 Kopien/ml kann der Test erfolglos sein, liegt aber im Ermessen des Prüfarztes. Genotypen werden zur Verwendung im klinischen Management verwendet. 12 Probanden zu Studienbeginn und mit mindestens 24-wöchiger Exposition gegenüber Darunavir und Rilpivirin erhalten eine CSF-Probe für Viruslast, Zellzahl und Darunavir- und Rilpivirin-Konzentration, die von LabCorps of America durchgeführt wird und von der University of California, San Diego, CA

Die Beurteilung der Lipoatrophie im Gesicht, der zentralen Adipositas, der Brusthypertrophie, des dorsalen Fettpolsters ("Büffelbuckel"), multipler Lipome und des Cushingoid-Erscheinungsbildes ohne Cushing-Krankheit wird durch ärztliche Beurteilung und Selbstbericht zu Studienbeginn, Woche 24, 48 und bei durchgeführt vorzeitiges Absetzen.

Patienten, die ein mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehendes AE 1. oder 2. Grades oder eine klinische Laboranomalie entwickeln, können sich dafür entscheiden, die Studienmedikation fortzusetzen. Patienten, die ein mit dem Studienmedikament in Verbindung stehendes UE Grad 3 oder eine klinische Laboranomalie entwickeln, mit Ausnahme von Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie oder AST/ALT-Erhöhungen Grad 3, können die betreffende(n) Studienmedikation(en) nach Ermessen des Prüfarztes absetzen . Wenn nur Rilpivirin als wahrscheinlichste Ursache ermittelt wird, kann Darunavir/Cobicistat aufgrund der langen Halbwertszeit von Rilpivirin (~40 Stunden) eine weitere Woche fortgesetzt werden, um eine funktionelle Monotherapie zu verhindern. Patienten, die ein mit dem Studienmedikament in Verbindung stehendes UE Grad 4 oder eine klinische Laboranomalie entwickeln, mit Ausnahme von Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, sollten die gesamte Studienmedikation unabhängig von der Halbwertszeit unterbrechen. Nach Abklingen des UE oder der Anomalie des klinischen Labors auf einen Grad (nicht mehr als Grad 2) des Ausgangswerts des Patienten kann der Patient die Verabreichung des Studienmedikaments unter Anleitung des Prüfarztes wieder aufnehmen. Siehe Abschnitt 5 für detailliertere Informationen zum Toxizitätsmanagement.