Открытое экспериментальное исследование дарунавира, усиленного кобицистатом в комбинации с рилпивирином, для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов (PREZENT)

Это 48-недельное открытое пилотное исследование фазы IV с участием 30 пациентов, ранее не получавших АРВ-препараты, с целью изучения безопасности, вирусного ответа и переносимости дарунавира/кобицистата в комбинации с рилпивирином один раз в день для лечения ВИЧ у ранее не получавших АРВ-препаратов. пациенты.

Тридцать субъектов, отвечающих критериям включения в исследование, будут отобраны в одном месте. Все 30 субъектов будут получать дарунавир/кобицистат 800/150 мг в комбинации с рилпивирином 25 мг один раз в день в начале исследования и будут наблюдаться в течение 48 недель после начала приема исследуемых препаратов. Вирусологическая неудача будет определяться как неспособность достичь уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл к 24 неделе терапии или у пациентов с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл неспособность достичь снижения уровня РНК ВИЧ-1 на 1 log10. к 24 неделе. Подтвержденная вирусологическая неудача определяется как два последовательных уровня РНК ВИЧ ≥50 копий/мл после подавления до <50 копий/мл для двух последовательных измерений. Пациенты с подтвержденной вирусологической неудачей будут исключены из исследования и переведены на новый режим антиретровирусной терапии.

Пациенты, решившие начать лечение после консультации со своим врачом и после тщательного изучения рекомендаций Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS) по лечению, будут рассматриваться для включения в исследование в качестве субъектов исследования. Лица, рассматриваемые для зачисления, предоставившие информированное согласие (см. Приложение A), будут проверены и, если они соответствуют требованиям, будут включены в исследование. Соблюдение режима исследования и симптомы реакций гиперчувствительности будут контролироваться путем самоотчета при каждом визите в рамках исследования. Приверженность будет оцениваться с использованием стандартного опросника ACTG по приверженности II (см. Приложение B) либо по телефону, либо во время визита в клинику. Те пациенты, которые сообщают о проблемах с соблюдением режима лечения, будут консультироваться и находиться под пристальным наблюдением каждые 4 недели во время визитов в клинику с консультациями по телефону раз в две недели, пока не улучшится соблюдение режима лечения. Если, несмотря на консультирование, приверженность не сохраняется, пациенты будут исключены из исследования из-за повышенного риска лекарственной устойчивости. НЯ будут тщательно контролировать, чтобы определить, влияет ли соответствующее лечение на переносимость и приверженность, то есть назначение противорвотных или антидиарейных препаратов при тошноте и диарее соответственно. Пациенты будут консультироваться о важности соблюдения режима при каждом визите в рамках исследования.

Гематологические, биохимические анализы крови, тесты функции печени, вирусологические и иммунологические измерения будут получены на исходном уровне (неделя 0), на 4, 12, 24, 36 и 48 неделях. В дополнение к биохимическому анализу крови образцы крови натощак будут получены на исходном уровне и через 24 и 48 недель для определения триглицеридов, общего холестерина, прямого холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП. Уровни амилазы поджелудочной железы и липазы в сыворотке будут определяться, если результаты амилазы в сыворотке превышают ВГН более чем в 2 раза (см. Раздел 5.4.2). Лабораторные оценки).

В подгруппе из 12 субъектов в их исходном состоянии и с по крайней мере 24-недельным воздействием дарунавира и рилпивирина будет выполнена люмбальная пункция для получения образца спинномозговой жидкости для определения вирусной нагрузки, подсчета клеток и концентрации дарунавира и рилпивирина.

Консультации по приверженности будут проводиться после каждого измерения РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл. Новая комбинированная терапия ВИЧ будет начата при наличии признаков развития резистентности на фоне вирусологической неудачи.

Образцы для проточной цитометрии (включая, помимо прочего, абсолютное и процентное количество клеток CD4+ и CD8+) и уровни РНК ВИЧ будут браться при каждом визите в рамках исследования. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 копий/мл) будет использоваться до тех пор, пока у пациента не будет достигнут уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл, после чего будет использоваться ПЦР-анализ РНК ВИЧ (LOQ=50 копий/мл). Отмечается, что никакое тестирование, кроме того, что указано в этом протоколе, не будет проводиться без дополнительного письменного информированного согласия.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT будет выполняться у всех пациентов на исходном уровне и у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (два последовательных уровня РНК ВИЧ ≥400 копий/мл после подавления до <400 копий/мл для двух последовательных измерений). Из-за надежности теста РНК ВИЧ должна быть ≥1000 копий/мл для получения генотипа. У пациентов с РНК ВИЧ > 500, но < 1000 копий/мл тестирование может быть безуспешным, но это остается на усмотрение исследователя. Генотипы будут использоваться для клинического ведения. Калифорнийский университет, Сан-Диего, Калифорния

Оценка лицевой липоатрофии, центрального ожирения, гипертрофии груди, дорсального жирового тела («буйволиный горб»), множественных липом и кушингоидного вида без болезни Кушинга будет проводиться по оценке врача и самоотчету на исходном уровне, через 24, 48 недель и через преждевременное прекращение.

Пациенты, у которых развились НЯ 1 или 2 степени, связанные с исследуемым препаратом, или отклонения в клинических лабораторных показателях, могут продолжить прием исследуемых препаратов. Пациенты, у которых развились НЯ 3-й степени, связанные с исследуемым препаратом, или клинико-лабораторные отклонения, за исключением гипергликемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии или повышения уровня АСТ/АЛТ 3-й степени, могут прервать прием исследуемых препаратов по усмотрению исследователя. . Если определено, что наиболее вероятной причиной является только рилпивирин, прием дарунавира/кобицистата можно продолжить еще на одну неделю из-за длительного периода полувыведения рилпивирина (около 40 часов) для предотвращения функциональной монотерапии. Пациентам, у которых развились НЯ 4 степени, связанные с исследуемым препаратом, или клинико-лабораторные отклонения, за исключением гипергликемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, следует прекратить прием исследуемого препарата независимо от периода полувыведения. После разрешения НЯ или отклонений клинических лабораторных показателей от исходного уровня пациента в пределах одной степени (но не выше степени 2) пациент может возобновить прием исследуемого препарата под руководством исследователя. Обратитесь к Разделу 5 для получения более подробной информации об управлении токсичностью.