Open Label, Estudo Piloto de Darunavir Potenciado por Cobicistat em Combinação com Rilpivirina para Tratar Indivíduos Indivíduos Infetados com HIV+ (PREZENT)

Este é um estudo piloto aberto de Fase IV, de 48 semanas, em 30 pacientes virgens de ARV, examinando a segurança, a resposta viral e a tolerabilidade de darunavir/cobicistat em combinação com rilpivirina uma vez ao dia para o tratamento de HIV em pacientes virgens de tratamento pacientes.

Trinta indivíduos que atendam aos critérios de inclusão para o estudo serão selecionados em um único local. Todos os 30 indivíduos receberão darunavir/cobicistat 800/150 mg em combinação com rilpivirina 25 mg uma vez ao dia no início do estudo e serão acompanhados por 48 semanas após o início dos medicamentos do estudo. A falha virológica será definida como falha em atingir o RNA do HIV-1 <50 cópias/mL na semana 24 da terapia, ou em pacientes com RNA do HIV-1 basal >100.000 cópias/mL, falha em atingir 1 log10 de redução no RNA do HIV-1 até a semana 24. A falha virológica confirmada será definida como dois níveis consecutivos de RNA do HIV ≥50 cópias/mL após supressão para <50 cópias/mL para duas medições consecutivas. Os pacientes com falha virológica confirmada serão descontinuados do estudo e transferidos para um novo regime de tratamento antirretroviral.

Os pacientes que decidiram iniciar o tratamento após consulta com seu médico e após uma revisão cuidadosa das diretrizes de tratamento do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (DHHS) serão considerados para inscrição como sujeitos de pesquisa. Os indivíduos considerados para inscrição fornecendo consentimento informado (consulte o Apêndice A) serão rastreados e, se elegíveis, inscritos no estudo. A adesão ao regime do estudo e os sintomas das reações de hipersensibilidade serão monitorados por autorrelato em cada visita do estudo. A adesão será avaliada usando o Questionário de Adesão ACTG II padrão (consulte o Apêndice B), por telefone ou durante uma visita clínica. Os pacientes que relatam problemas com a adesão serão aconselhados e monitorados de perto a cada 4 semanas em visitas clínicas com consulta por telefone quinzenalmente até que a adesão melhore. Se, apesar do aconselhamento, a adesão não for mantida, os pacientes serão descontinuados do estudo devido ao aumento do risco de resistência aos medicamentos. Os EAs serão monitorados de perto para determinar se o manejo adequado afeta a tolerabilidade e a adesão, ou seja, prescrever medicamentos antieméticos ou antidiarreicos para náusea e diarreia, respectivamente. Os pacientes serão aconselhados sobre a importância da adesão em todas as visitas do estudo.

Hematologia, química do sangue, testes de função hepática, medições virológicas e imunológicas serão obtidas no início (semana 0), semanas 4, 12, 24, 36 e 48. Além das avaliações químicas do sangue, amostras de sangue em jejum serão obtidas no início e nas semanas 24 e 48 para triglicerídeos, colesterol total, colesterol HDL direto e colesterol LDL. Os níveis de amilase pancreática e lipase sérica serão determinados se os resultados da amilase sérica forem > 2x LSN (consulte a Seção 5.4.2 Avaliações Laboratoriais).

Em um subconjunto de 12 indivíduos em sua linha de base e com pelo menos 24 semanas de exposição a darunavir e rilpivirina, uma punção lombar será realizada para obter uma amostra de LCR para carga viral, contagem de células e concentração de darunavir e rilpivirina.

O aconselhamento de adesão será realizado após cada medição de RNA de HIV-1 de >400 cópias/mL. Uma nova terapia de combinação para o HIV será iniciada após a evidência de desenvolvimento de resistência em face da falha virológica.

Amostras para citometria de fluxo (incluindo, entre outras, contagens absolutas e percentuais de células CD4+ e CD8+) e níveis de RNA do HIV serão obtidos em cada visita do estudo. O Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 cópias/mL) será usado até que o paciente atinja um nível de HIV RNA < 50 cópias/mL, momento em que será usado o ensaio HIV RNA PCR (LOQ=50 cópias/mL). Observa-se que nenhum teste fora do especificado neste protocolo será realizado sem consentimento informado adicional por escrito.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT será realizado em todos os pacientes no início do estudo e para todos os pacientes com falha virológica confirmada (dois níveis consecutivos de HIV RNA ≥400 cópias/mL após supressão para <400 cópias/mL para duas medições consecutivas). Devido à confiabilidade do teste, o RNA do HIV deve ser ≥1.000 cópias/mL para obter o genótipo. Em pacientes com RNA do HIV >500, mas <1.000 cópias/mL, o teste pode não ser bem-sucedido, mas ficará a critério do investigador. Os genótipos serão utilizados para uso no manejo clínico.12 indivíduos em sua linha de base e com pelo menos 24 semanas de exposição a darunavir e rilpivirina terão uma amostra de CSF para carga viral, contagem de células e concentração de darunavir e rilpivirina a ser realizada pelo LabCorps of America e pela Universidade da Califórnia, San Diego, CA

A avaliação da lipoatrofia facial, adiposidade central, hipertrofia mamária, gordura dorsal ("corcunda de búfalo"), lipomas múltiplos e aparência Cushingoide sem doença de Cushing será realizada por avaliação médica e auto-relato na linha de base, semanas 24, 48 e em interrupção prematura.

Os pacientes que desenvolverem um EA de Grau 1 ou 2 relacionado ao medicamento do estudo ou anormalidade do laboratório clínico podem optar por continuar os medicamentos do estudo. Os pacientes que desenvolverem um EA de Grau 3 relacionado ao medicamento do estudo ou anormalidade laboratorial clínica, com exceção de hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou elevações de AST/ALT de Grau 3, podem interromper o(s) medicamento(s) do estudo infrator com base no critério do investigador . Se apenas a rilpivirina for determinada como a causa mais provável, darunavir/cobicistate pode ser continuado por mais uma semana devido à longa meia-vida da rilpivirina (~40 horas) para prevenir a monoterapia funcional. Os pacientes que desenvolverem um EA de Grau 4 relacionado ao medicamento do estudo ou anormalidade laboratorial clínica, com exceção de hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, devem interromper toda a medicação do estudo, independentemente da meia-vida. Após a resolução do EA ou anormalidade laboratorial clínica dentro de um nível de grau (não excedendo o Grau 2) do nível basal do paciente, o paciente pode retomar a dosagem do medicamento do estudo sob a orientação do investigador. Consulte a Seção 5 para obter informações mais detalhadas sobre o gerenciamento de toxicidade.