Studio pilota in aperto su darunavir potenziato da cobicistat in combinazione con rilpivirina per il trattamento di soggetti naïve HIV+ (PREZENT)

Questo è uno studio pilota di fase IV, della durata di 48 settimane, in aperto, condotto su 30 pazienti naïve agli ARV che esamina la sicurezza, la risposta virale e la tollerabilità di darunavir/cobicistat in combinazione con rilpivirina una volta al giorno per il trattamento dell'HIV in pazienti naïve al trattamento pazienti.

Trenta soggetti che soddisfano i criteri di inclusione per lo studio saranno selezionati in un unico sito. Tutti i 30 soggetti riceveranno darunavir/cobicistat 800/150 mg in combinazione con rilpivirina 25 mg una volta al giorno all'inizio dello studio e saranno seguiti per 48 settimane dopo l'inizio dei farmaci in studio. Il fallimento virologico sarà definito come mancato raggiungimento di HIV-1 RNA <50 copie/mL entro la settimana 24 di terapia, o in pazienti con HIV-1 RNA al basale >100.000 copie/mL, mancato raggiungimento di 1 log10 di riduzione dell'HIV-1 RNA entro la 24a settimana Il fallimento virologico confermato sarà definito come due livelli consecutivi di HIV RNA ≥50 copie/mL dopo la soppressione a <50 copie/mL per due misurazioni consecutive. I pazienti con fallimento virologico confermato verranno interrotti dallo studio e passati a un nuovo regime di trattamento antiretrovirale.

I pazienti che hanno deciso di iniziare il trattamento dopo aver consultato il proprio medico e dopo un'attenta revisione delle linee guida per il trattamento del Dipartimento della salute e dei servizi umani (DHHS) saranno presi in considerazione per l'arruolamento come soggetti di ricerca. Gli individui presi in considerazione per l'arruolamento che forniscono il consenso informato (vedere Appendice A) saranno sottoposti a screening e, se idonei, arruolati nello studio. L'aderenza al regime dello studio e i sintomi delle reazioni di ipersensibilità saranno monitorati mediante autovalutazione ad ogni visita dello studio. L'aderenza sarà valutata utilizzando il Questionario di aderenza ACTG standard II (Vedi Appendice B), per telefono o durante una visita clinica. Quei pazienti che segnalano problemi con l'adesione saranno consigliati e monitorati attentamente ogni 4 settimane durante le visite cliniche con consultazione telefonica bisettimanale fino a quando l'aderenza non migliora. Se, nonostante la consulenza, l'adesione non viene mantenuta, i pazienti verranno interrotti dallo studio a causa dell'aumentato rischio di resistenza ai farmaci. Gli eventi avversi saranno monitorati attentamente per determinare se una gestione appropriata influenzi la tollerabilità e l'aderenza, vale a dire la prescrizione di farmaci antiemetici o antidiarrea rispettivamente per nausea e diarrea. I pazienti saranno consigliati sull'importanza dell'aderenza ad ogni visita di studio.

Al basale (settimana 0), settimane 4, 12, 24, 36 e 48 saranno ottenuti esami ematologici, ematochimici, test di funzionalità epatica, virologici e immunologici. Oltre alle valutazioni ematochimiche, verranno prelevati campioni di sangue a digiuno al basale e alle settimane 24 e 48 per trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL diretto e colesterolo LDL. I livelli di amilasi pancreatica e di lipasi sierica saranno determinati se i risultati dell'amilasi sierica sono >2x ULN (vedere Sezione 5.4.2 Valutazioni di laboratorio).

In un sottogruppo di 12 soggetti al basale e con almeno 24 settimane di esposizione a darunavir e rilpivirina verrà eseguita una puntura lombare per ottenere un campione di CSF per carica virale, conta cellulare e concentrazione di darunavir e rilpivirina.

La consulenza sull'aderenza verrà eseguita dopo ogni misurazione dell'RNA dell'HIV-1 >400 copie/mL. Una nuova terapia di combinazione per l'HIV verrà avviata in caso di evidenza dello sviluppo di resistenza di fronte al fallimento virologico.

I campioni per la citometria a flusso (incluso ma non limitato a conteggi assoluti e percentuali di cellule CD4 + e CD8 +) e i livelli di HIV RNA saranno ottenuti ad ogni visita di studio. Roche Amplicor 1.5v (LOQ= 50 copie/mL) verrà utilizzato fino a quando il paziente non avrà raggiunto un livello di HIV RNA < 50 copie/mL, momento in cui verrà utilizzato il test HIV RNA PCR (LOQ=50 copie/mL). Si noti che nessun test al di fuori di quanto specificato in questo protocollo sarà condotto senza ulteriore consenso informato scritto.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT verrà eseguito in tutti i pazienti al basale e per tutti i pazienti con fallimento virologico confermato (due livelli consecutivi di HIV RNA ≥400 copie/mL dopo la soppressione a <400 copie/mL per due misurazioni consecutive). A causa dell'affidabilità del test, l'HIV RNA deve essere ≥1000 copie/mL per ottenere il genotipo. Nei pazienti con HIV RNA >500 ma <1.000 copie/mL, il test potrebbe non avere successo ma dipenderà dalla discrezione dello sperimentatore. I genotipi saranno utilizzati per l'uso nella gestione clinica.12 soggetti al loro basale e con almeno 24 settimane di esposizione a darunavir e rilpivirina avranno un campione di CSF per la carica virale, la conta cellulare e la concentrazione di darunavir e rilpivirina che saranno eseguiti da LabCorps of America e dall'Università della California, San Diego, CA

La valutazione della lipoatrofia facciale, dell'adiposità centrale, dell'ipertrofia mammaria, del cuscinetto adiposo dorsale ("gobba di bufalo"), dei lipomi multipli e dell'aspetto cushingoide senza malattia di Cushing sarà eseguita mediante valutazione medica e autovalutazione al basale, settimane 24, 48 e a interruzione prematura.

I pazienti che sviluppano un evento avverso di grado 1 o 2 correlato al farmaco in studio o un'anomalia del laboratorio clinico possono scegliere di continuare i farmaci in studio. I pazienti che sviluppano un evento avverso di Grado 3 correlato al farmaco in studio o un'anomalia clinica di laboratorio, ad eccezione di iperglicemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia o innalzamento di AST/ALT di Grado 3, possono interrompere il/i farmaco/i in studio a discrezione dello sperimentatore . Se si determina che solo rilpivirina è la causa più probabile, darunavir/cobicistat può essere continuato per un'altra settimana a causa della lunga emivita di rilpivirina (~40 ore) per prevenire la monoterapia funzionale. I pazienti che sviluppano un evento avverso di grado 4 correlato al farmaco in studio o un'anomalia clinica di laboratorio, ad eccezione di iperglicemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, devono interrompere tutti i farmaci in studio, indipendentemente dall'emivita. Dopo la risoluzione dell'AE o dell'anomalia del laboratorio clinico entro un livello di grado (non superiore al Grado 2) del livello basale del paziente, il paziente può riprendere la somministrazione del farmaco oggetto dello studio sotto la guida dello sperimentatore. Fare riferimento alla Sezione 5 per informazioni più dettagliate sulla gestione della tossicità.