Steroider och infektiösa (septiska) komplikationer efter återupplivning

BAKGRUND OCH BAKGRUND Patienter som framgångsrikt återupplivats efter hjärtstillestånd upplever ett "sepsisliknande" syndrom som kännetecknas av cytokinstorm, endotoxemi, koagulopati och olika grader av binjurebarksvikt. Dessa patofysiologiska mekanismer bidrar till utvecklingen av cirkulationssvikt, d.v.s. post-resuscitation chock. Patienter med chock efter återupplivning som återupplivats från hjärtstopp som kräver vasopressor svarar ofta dåligt på höghastighetsinfusioner av vasopressorer (t. noradrenalin ≥0,5 μg/kg/min) och intravenösa vätskor.

Postresuscitation systemic inflammatory response syndrome (SIRS) kan delvis orsakas och därefter förstärkas av ischemi/reperfusion (I/R)-associerad störning av den intestinala mukosala barriären. Steroider kan undertrycka viktiga händelser av I/R-skadaspridning. Vidare, i chocktillstånd, förbättrar stressdossteroider vaskulär känslighet för vasopressorer och bevarar monocyt- och neutrofilfagocytos och dendritiska cellfunktionen. Lågdossteroider kan minska dödligheten hos svårt sjuka patienter med septisk chock.

Nosokomiala infektioner utgör en viktig orsak till dödlighet efter återupplivning. Vi antog att exponering för stressdossteroider under och/eller efter HLR kan vara associerad med minskad risk för dödsfall på grund av infektionskomplikationer efter återupplivning. För att testa denna hypotes kombinerade vi data från två tidigare, prospektiva studier av hjärtstopp på sjukhus. Dessa studier jämförde kombinationen av vasopressin, steroider och epinefrin (VSE) med enbart epinefrin, med avseende på överlevnad till sjukhusutskrivning och bra funktionellt resultat. Patienter med chock efter återupplivning av VSE-grupperna fick stressdos hydrokortison (300 mg/dag under maximalt 7 dagar, följt av gradvis nedtrappning med en hastighet av 100 mg/dag och avbrytande på dag 10). Patienter med chock efter återupplivning av kontrollgrupperna fick placebo med saltlösning. Uppföljningsfrekvensen var hög i båda studierna och den rapporterade incidensen av infektionskomplikationer efter återupplivning var likartad i VSE- och kontrollgrupperna.

METODER Studiedesign Retrospektiv analys av prospektivt insamlad data från två randomiserade, kliniska studier. Studiedeltagare lades in på intensiv- eller kranskärlsavdelningar (ICU eller CCU) på tre tertiärvårdscentra: Evaggelismos General Hospital och 401 Greek Army Hospital (båda i Aten, Grekland), och universitetssjukhuset i Larissa, Larissa, Grekland.

Etik och godkännande Den föreliggande analysen är inte förknippad med någon klinisk intervention, och därför har utredarna ansökt om ett avstående från informerat samtycke från antingen patienten eller hans/hennes anhöriga. Vidare har utredarna begärt tillstånd att bekräfta tidigare registrerade mikrobiologiska data genom sjukhusens elektroniska databaser. De institutionella granskningsnämnderna (IRB) på de ovan nämnda sjukhusen har gett sitt godkännande för den aktuella studien. Evaggelismos sjukhus godkännande nr 14/9/1/2015; 401 Grekiska arméns sjukhus godkännande nr 3/2015/5/2/2015; Larissa University Hospital godkännande nr 58905/2014/14/1/2015. Modifieringar av statistisk terminologi [från individuell patientdata (IPD) metaanalys till IPD-omanalys] och av infektioners klassificering i definitionen av det primära resultatet godkändes också av Evaggelismos IRB (respektive godkännandenr. 30/25/2/2016 och 29/25/2/2016) och kommunicerats till de andra 2 ovan nämnda IRB:erna. Dessa godkännanden ratificerades av IRB för de andra 2 deltagande centra (401 Greek Army Hospital, IRB-beslut nr: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB-beslut nr: 5/19-5-2016 /Θ.18). Ytterligare betydande ändringar av analysprotokollet som främst syftar till att utvärdera effekten av stressdossteroider på letal septisk chock godkändes av Evaggelismos IRB (godkännande nr. 9/26/1/2017) och kommunicerades på lämpligt sätt till de andra 2, ovannämnda. IRB.

Analysslutpunkter presenteras i det särskilda underavsnittet. Patienter Referensstudiepopulationen består av 368 patienter (Evaggelismos sjukhus, n=288/368=78,2%) med hjärtstillestånd på sjukhus, som krävde adrenalin under hjärt-lungräddning (HLR) enligt 2005 års riktlinjer för återupplivning. Under HLR fick VSE-grupppatienter (n=178) även vasopressin och metylprednisolon och kontroller (n=190) respektive saltlösningsplacebo. 4 timmar efter HLR fanns det 211 överlevande patienter (VSE-grupp, n=115), som utvärderades för postresuscitationschock. Hundra tre VSE-grupppatienter tilldelades sedan stressdoser av hydrokortison och 88 kontroller fick placebo med saltlösning. Hundra två VSE-grupppatienter och 15 kontroller behandlades faktiskt med stressdos hydrokortison (n=117). En patient i VSE-gruppen fick inte stressdos hydrokortison på grund av farmaceutfel; dock fick patienten 40 mg metylprednisolon under HLR.

Definitioner Viktiga förutsättningar för tillämpligheten av nedanstående definitioner av infektioner för att fastställa deras (tidigare) förekomst hos deltagarna i de inkluderade studierna kommer att inkludera närvaron av bekräftande utredares inspelningar (för tidigare diagnoser av dessa infektioner) och även hämtning av bekräftande mikrobiologiska data från sjukhusjournaler.

Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) kommer att definieras som nytt (eller förvärrat om det redan finns) lungröntgeninfiltrat och minst 2 av följande 3 fynd: försämring av andningssekret (till purulent eller muco-purulent), leukocytos eller leukopeni (>11000/μL respektive <4000/μL), och feber eller hypotermi (>38 grader Celcius respektive <36 grader Celcius). VAP-diagnos kommer att kräva minst 48 timmars postresuscitation endotrakeal intubation och mekanisk ventilation. VAP kommer att bekräftas av ett positivt trakeobronkialt aspiratprov med ≥1000000 Colony Forming Units (CFUs)/μL] och/eller en samtidig blododling som är positiv för samma patogen.

Ventilatorassocierad trakeobronkit (VAT) kommer att definieras som feber (>38 grader Celcius) som inte kan tillskrivas en annan infektiös komplikation och positiv trakeobronkial aspiratkultur (med ≥1000000 CFUs/μL) som ger en ny bakterie (inte närvarande vid ingen intubation), och radiografiska tecken på ny lunginflammation.

Bakteremi (eller Fungemia) kommer att definieras som isolering av en patogen från minst en blododlingsuppsättning (i fall av koagulasnegativa Staphylococcus-arter eller Corynebacterium-arter kommer 2 positiva blododlingsuppsättningar att krävas). Septisk chock kommer att definieras som bakteriemi/fungemi plus cirkulationssvikt med minst 30 % ökning av noradrenalininfusionsbehovet efter dag 3 efter arrestering.

Urinvägsinfektion kommer att definieras som feber eller hypotermi och närvaro av minst en patogen i en urinprovskultur vid en koncentration av ≥100000 CFUs/μL.

Efter återupplivningschock, organ-/systemsvikt, akut andnödsyndrom, hyperglykemi och överlevnad till sjukhusutskrivning med bra funktionellt resultat kommer att definieras som i de 2 inkluderade VSE-studierna. Organsviktsfria dagar och ventilatorfria dagar kommer att bestämmas som i de 2 inkluderade VSE-studierna.

Statistisk analysplan Alla analyser kommer att utföras med Statistical Package for Social Sciences version 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Eftersom detta inte är en randomiserad studie kommer patientens baslinjeegenskaper att jämföras mellan grupperna steroider och inga steroider. Distributionsnormalitet kommer att testas med Kolmogorov-Smirnov-test. Dikotoma och kategoriska variabler kommer att jämföras med en tvåsidig chi-kvadrat eller Fishers exakta test. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras med ett tvåsidigt, oberoende prov t-test eller Mann-Whitneys exakta U-test.

Vi kommer att genomföra en kumulativ incidens-konkurrerande riskanalys (CICR) för att fastställa orsaksspecifika hazard ratios (CSHR) och deras 95 % konfidensintervall (CI) för dödsfall på grund av en postresuscitation-infektion, d.v.s. dödlig septisk chock, död på grund av en icke-infektiös orsak och dåligt utfall på sjukhus (enligt definitionen i underavsnittet utfallsmått).

Fördefinierade riskfaktorer för fysisk död eller dåligt utfall på sjukhus kommer att vara grupp (intervention vs kontroll); orsak till hjärtstopp (hjärtat kontra icke-hjärtat); hjärtstilleståndsområde (övervakat vs. icke-övervakat), initial hjärtstilleståndsrytm (chockbar vs. icke-chockbar); hjärtstilleståndstid (dvs. vardag vs. helgdag och natt vs. morgon till sen kväll), avancerad livsuppehållande (ALS)-relaterad bikarbonatdos; tid från samtal från återupplivningsteamet till ALS-initiering plus ALS-längd; och terapeutisk hypotermi (ja mot nej).

Ytterligare analyser kommer att inkludera tillägg av tidig postresuscitation medelartärtryck som kovariat till de multivariabla CICR Cox-modellerna