Esteroides y complicaciones infecciosas (sépticas) posteriores a la reanimación

ANTECEDENTES Y FUNDAMENTO Los pacientes reanimados con éxito después de un paro cardíaco experimentan un síndrome "similar a la sepsis" caracterizado por tormenta de citocinas, endotoxemia, coagulopatía y diversos grados de insuficiencia suprarrenal. Estos mecanismos fisiopatológicos contribuyen al desarrollo de insuficiencia circulatoria, es decir, shock post-reanimación. Los pacientes con shock post-resucitación reanimados de un paro cardíaco que requiere vasopresores frecuentemente no responden bien a las infusiones de vasopresores de alta velocidad (p. ej. noradrenalina ≥0,5 μg/kg/min) y líquidos intravenosos.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica posresucitación (SRIS) puede ser causado en parte y posteriormente amplificado por la alteración de la barrera mucosa intestinal asociada a isquemia/reperfusión (I/R). Los esteroides pueden suprimir eventos clave de la propagación de lesiones I/R. Además, en estados de shock, los esteroides en dosis de estrés mejoran la respuesta vascular a los vasopresores y preservan la fagocitosis de monocitos y neutrófilos y la función de las células dendríticas. Los esteroides en dosis bajas pueden reducir la mortalidad de pacientes gravemente enfermos con shock séptico.

Las infecciones nosocomiales constituyen una causa importante de mortalidad posresucitación. Nuestra hipótesis es que la exposición a esteroides en dosis de estrés durante y/o después de la RCP puede estar asociada con un riesgo reducido de muerte debido a complicaciones infecciosas posteriores a la reanimación. Para probar esta hipótesis, combinamos datos de dos estudios prospectivos anteriores sobre paro cardíaco intrahospitalario. Estos estudios compararon la combinación de vasopresina, esteroides y epinefrina (VSE) con epinefrina sola, con respecto a la supervivencia hasta el alta hospitalaria y el buen resultado funcional. Los pacientes con shock post-reanimación de los grupos VSE recibieron una dosis de estrés de hidrocortisona (300 mg/día durante 7 días como máximo, seguida de una disminución gradual a razón de 100 mg/día y la interrupción el día 10). Los pacientes con shock post-resucitación de los grupos de control recibieron placebo de solución salina. Las tasas de seguimiento fueron altas en ambos estudios y la incidencia informada de complicaciones infecciosas posteriores a la reanimación fue similar en los grupos VSE y control.

MÉTODOS Diseño del estudio Análisis retrospectivo de datos recopilados prospectivamente de dos estudios clínicos aleatorizados. Los participantes del estudio fueron hospitalizados en unidades de cuidados intensivos o coronarios (UCI o CCU) de tres centros de atención terciaria: el Hospital General Evaggelismos y el Hospital del Ejército Griego 401 (ambos en Atenas, Grecia), y el Hospital Universitario de Larissa, Larissa, Grecia.

Ética y aprobación El presente análisis no está asociado con ninguna intervención clínica y, por lo tanto, los investigadores han solicitado una renuncia al consentimiento informado del paciente o de su familiar más cercano. Además, los investigadores han solicitado permiso para confirmar datos microbiológicos previamente registrados a través de las bases de datos electrónicas de los hospitales. Las juntas de revisión institucional (IRB) de los hospitales antes mencionados han otorgado su aprobación para el estudio actual. Homologación Hospital Evaggelismos N° 14/9/1/2015; 401 Aprobación del Hospital del Ejército Griego n.º 3/2015/5/2/2015; Aprobación del Hospital Universitario de Larissa No. 58905/2014/14/1/2015. El IRB de Evaggelismos también aprobó modificaciones de la terminología estadística [desde el metanálisis de datos de pacientes individuales (IPD) hasta el reanálisis de IPD] y de la clasificación de las infecciones en la definición del resultado primario (Aprobaciones respectivas Nos. 30/25/2/2016 y 29/25/2/2016) y comunicado a los otros 2, IRB antes mencionados. Estas aprobaciones fueron ratificadas por los IRB de los otros 2 centros participantes (401 Greek Army Hospital, Decisión del IRB No.: 4-2016/6/4/2016; Hospital Universitario de Larissa, Decisión del IRB No.: 5/19-5-2016 /Θ.18). El IRB de Evaggelismos aprobó modificaciones adicionales significativas del protocolo de análisis destinadas principalmente a evaluar el efecto de los esteroides en dosis de estrés sobre el shock séptico letal (Aprobación No. 26/9/1/2017) y las comunicó adecuadamente a los otros 2, antes mencionados. IRB.

Los puntos finales del análisis se presentan en la subsección dedicada. Pacientes La población de estudio de referencia está formada por 368 pacientes (Hospital Evaggelismos, n=288/368=78,2%) con paro cardíaco intrahospitalario, que requirieron epinefrina durante la reanimación cardiopulmonar (RCP) de acuerdo con las Guías de reanimación de 2005. Durante la RCP, los pacientes del grupo VSE (n=178) también recibieron vasopresina y metilprednisolona y los controles (n=190) los respectivos placebos salinos. 4 horas después de la RCP, había 211 pacientes supervivientes (grupo VSE, n = 115), que fueron evaluados para detectar shock posresucitación. Luego se asignó a 103 pacientes del grupo VSE a una dosis de estrés de hidrocortisona y a 88 controles a un placebo de solución salina. Ciento dos pacientes del grupo VSE y 15 controles fueron tratados con hidrocortisona en dosis de estrés (n = 117). Un paciente del grupo VSE no recibió una dosis de estrés de hidrocortisona debido a un error del farmacéutico; sin embargo, el paciente recibió 40 mg de metilprednisolona durante la RCP.

Definiciones Los requisitos previos esenciales para la aplicabilidad de las definiciones de infecciones que se proporcionan a continuación para determinar su aparición (previa) en los participantes de los estudios incluidos incluirán la presencia de grabaciones confirmatorias del investigador (para los diagnósticos previos de estas infecciones) y también la recuperación de datos microbiológicos confirmatorios de los registros hospitalarios.

La neumonía asociada al ventilador (NAV) se definirá como un infiltrado nuevo (o que empeora si ya está presente) en la radiografía de tórax y al menos 2 de los 3 hallazgos siguientes: empeoramiento de las secreciones respiratorias (a purulentas o mucopurulentas), leucocitosis o leucopenia. (>11000/μL o <4000/μL respectivamente) y fiebre o hipotermia (>38 grados Celsius o <36 grados Celsius respectivamente). El diagnóstico de NAVM requerirá al menos 48 horas de intubación endotraqueal y ventilación mecánica después de la reanimación. La VAP se confirmará mediante una muestra de aspirado traqueobronquial positiva con ≥1000000 unidades formadoras de colonias (UFC)/μL] y/o un hemocultivo simultáneo positivo para el mismo patógeno.

La traqueobronquitis asociada al ventilador (TAV) se definirá como fiebre (>38 grados centígrados) no atribuible a otra complicación infecciosa y cultivo de aspirado traqueobronquial positivo (con ≥1000000 UFC/μL) que arroje una nueva bacteria (no presente en la intubación), y no signos radiológicos de nueva neumonía.

La bacteriemia (o fungemia) se definirá como el aislamiento de un patógeno de al menos un conjunto de hemocultivo (en casos de especies de Staphylococcus coagulasa negativas o especies de Corynebacterium, se requerirán 2 conjuntos de hemocultivos positivos). El shock séptico se definirá como bacteriemia/fungemia más insuficiencia circulatoria con al menos un aumento del 30% en los requisitos de infusión de norepinefrina después del día 3 posterior al paro.

La infección del tracto urinario se definirá como fiebre o hipotermia y la presencia de al menos un patógeno en un cultivo de muestra de orina en una concentración de ≥100000 UFC/μL.

El shock posterior a la reanimación, las fallas de órganos o sistemas, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la hiperglucemia y la supervivencia hasta el alta hospitalaria con buen resultado funcional se definirán como en los 2 estudios VSE incluidos. Los días sin insuficiencia orgánica y los días sin ventilador se determinarán como en los 2 estudios VSE incluidos.

Plan de análisis estadístico Todos los análisis se realizarán con el paquete estadístico para ciencias sociales versión 22.0 (IBM, Armonk, NY, EE. UU.). Como este no es un estudio aleatorizado, las características iniciales del paciente se compararán entre los grupos con esteroides y sin esteroides. La normalidad de la distribución se probará mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables dicotómicas y categóricas se compararán mediante una prueba de chi-cuadrado bilateral o la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se compararán mediante una prueba t de muestras independientes de dos colas o la prueba U exacta de Mann-Whitney.

Realizaremos un análisis de riesgos competitivos de incidencia acumulada (CICR) para determinar los índices de riesgo por causa específica (CSHR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95% para la muerte debida a una infección posterior a la reanimación, es decir, shock séptico letal, muerte debida a una infección no infecciosa. causa y mal resultado hospitalario (como se define en la subsección de medidas de resultado).

Los factores de riesgo preespecificados de muerte física o mal resultado hospitalario serán grupales (Intervención versus Control); causa del paro cardíaco (cardíaco versus no cardíaco); área de paro cardíaco (monitoreada versus no monitoreada), ritmo de paro cardíaco inicial (desfibrilable versus no desfibrilable); tiempo de paro cardíaco (es decir, entre semana versus feriados y nocturno versus desde la mañana hasta última hora de la tarde), dosis de bicarbonato relacionada con el soporte vital avanzado (ELA); tiempo desde la llamada al equipo de reanimación hasta el inicio de la ELA más la duración de la ELA; e hipotermia terapéutica (sí versus no).

Los análisis adicionales incluirán la adición de la presión arterial media posresucitación temprana como covariable a los modelos multivariables CICR Cox.