Steroidy a poresuscitační infekční (septické) komplikace

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ U pacientů úspěšně resuscitovaných po srdeční zástavě dochází k syndromu podobnému sepsi charakterizovanému cytokinovou bouří, endotoxémií, koagulopatií a různým stupněm adrenální insuficience. Tyto patofyziologické mechanismy přispívají k rozvoji oběhového selhání, tedy poresuscitačního šoku. Pacienti po resuscitačním šoku resuscitovaní po zástavě srdce vyžadující vasopresor často špatně reagují na vysokorychlostní infuze vazopresorů (např. norepinefrin ≥0,5 μg/kg/min) a intravenózní tekutiny.

Syndrom poresuscitační systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) může být částečně způsoben a následně zesílen narušením střevní slizniční bariéry spojeným s ischemií/reperfuzí (I/R). Steroidy mohou potlačit klíčové události šíření I/R poranění. Kromě toho v šokových stavech zlepšují stresové dávky steroidů vaskulární odezvu na vazopresory a zachovávají fagocytózu monocytů a neutrofilů a funkci dendritických buněk. Nízké dávky steroidů mohou snížit mortalitu těžce nemocných pacientů se septickým šokem.

Nozokomiální infekce představují významnou příčinu postresuscitační mortality. Předpokládali jsme, že vystavení stresovým dávkám steroidů během a/nebo po KPR může být spojeno se sníženým rizikem úmrtí v důsledku postresuscitačních infekčních komplikací. Abychom tuto hypotézu ověřili, spojili jsme data ze dvou předchozích prospektivních studií srdeční zástavy v nemocnici. Tyto studie porovnávaly kombinaci vazopresinu, steroidů a adrenalinu (VSE) se samotným epinefrinem, s ohledem na přežití do propuštění z nemocnice a dobrý funkční výsledek. Pacienti s poresuscitačním šokem ze skupin VSE dostávali zátěžovou dávku hydrokortizonu (300 mg/den po dobu maximálně 7 dnů, s následným postupným snižováním rychlostí 100 mg/den a vysazením 10. den). Pacienti s poresuscitačním šokem v kontrolních skupinách dostávali fyziologický roztok placebo. Míra sledování byla vysoká v obou studiích a hlášená incidence poresuscitačních infekčních komplikací byla podobná ve skupině VSE a kontrolní skupině.

METODY Návrh studie Retrospektivní analýza prospektivně shromážděných dat ze dvou randomizovaných klinických studií. Účastníci studie byli hospitalizováni na jednotkách intenzivní nebo koronární péče (JIP nebo CCU) tří center terciární péče: Evaggelismos General Hospital a 401 Greek Army Hospital (obě v Aténách, Řecko) a University Hospital of Larissa, Larissa, Řecko.

Etika a schválení Tato analýza není spojena s žádnou klinickou intervencí, a proto vyšetřovatelé požádali o zřeknutí se informovaného souhlasu buď pacienta, nebo jeho nejbližšího příbuzného. Kromě toho vyšetřovatelé požádali o povolení potvrdit dříve zaznamenaná mikrobiologická data prostřednictvím elektronických databází nemocnic. Institucionální kontrolní komise (IRB) výše uvedených nemocnic udělily souhlas se současnou studií. Schválení nemocnice Evaggelismos č. 14. 9. 1. 2015; 401 Řecká armádní nemocnice schválení č. 3/2015/5/2/2015; Schválení Fakultní nemocnice Larissa č. 58905/2014/14/1/2015. Úpravy statistické terminologie [od metaanalýzy individuálních pacientských dat (IPD) k reanalýze IPD] a klasifikace infekcí v definici primárního výsledku byly také schváleny IRB Evaggelismos (příslušná č. schválení). 30/25/2/2016 a 29/25/2/2016) a sděleno dalším 2, výše uvedeným IRB. Tato schválení byla ratifikována IRB dalších 2 zúčastněných center (401 řecká armádní nemocnice, rozhodnutí IRB č.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB rozhodnutí č.: 5/19-5-2016 /Θ.18). Další významné úpravy protokolu analýzy zaměřené především na vyhodnocení účinku stresových dávek steroidů na letální septický šok byly schváleny Evaggelismos IRB (schválení č. 26. 1. 2017) a náležitě sděleny ostatním 2, výše uvedeným IRB.

Koncové body analýzy jsou uvedeny ve vyhrazené podsekci. Pacienti Populaci referenční studie tvoří 368 pacientů (nemocnice Evaggelismos, n=288/368=78,2 %) s nemocniční zástavou srdce, kteří potřebovali epinefrin během kardiopulmonální resuscitace (KPR) podle pokynů pro resuscitaci z roku 2005. Během KPR pacienti ve skupině VSE (n=178) také dostávali vasopresin a methylprednisolon a kontroly (n=190) odpovídající placebo s fyziologickým roztokem. 4 hodiny po KPR přežívalo 211 pacientů (skupina VSE, n=115), u kterých byl hodnocen postresuscitační šok. 113 pacientů ve skupině VSE bylo poté přiděleno do zátěžové dávky hydrokortizonu a 88 kontrol do fyziologického roztoku placeba. Sto dva pacientů ve skupině VSE a 15 kontrol bylo skutečně léčeno stresovou dávkou hydrokortizonu (n=117). Jeden pacient ze skupiny VSE nedostal stresovou dávku hydrokortizonu kvůli chybě lékárníka; pacient však během KPR dostal 40 mg methylprednisolonu.

Definice Základním předpokladem použitelnosti níže uvedených definic infekcí pro určení jejich (předchozího) výskytu u účastníků zahrnutých studií bude přítomnost potvrzujících záznamů zkoušejících (pro předchozí diagnózy těchto infekcí) a také vyhledávání potvrzující mikrobiologická data z nemocničních záznamů.

Ventilátorová pneumonie (VAP) bude definována jako nový (nebo zhoršující se, je-li již přítomen) infiltrát na RTG hrudníku a alespoň 2 z následujících 3 nálezů: zhoršení respirační sekrece (až hnisavá nebo mukopurulentní), leukocytóza nebo leukopenie (>11 000/μL, respektive <4000/μL) a horečka nebo hypotermie (>38 stupňů Celsia, respektive <36 stupňů Celsia). Diagnostika VAP bude vyžadovat minimálně 48 hodin poresuscitační endotracheální intubaci a mechanickou ventilaci. VAP bude potvrzena pozitivním vzorkem tracheobronchiálního aspirátu s ≥1000000 Colony Forming Units (CFU)/μl] a/nebo souběžnou hemokulturou pozitivní na stejný patogen.

Tracheobronchitida spojená s ventilátorem (VAT) bude definována jako horečka (>38 stupňů Celsia), kterou nelze připsat jiné infekční komplikaci, a pozitivní kultivace tracheobronchiálního aspirátu (s ≥1000000 CFU/μl) poskytující nové bakterie (nepřítomné při intubaci) a ne rentgenové známky nové pneumonie.

Bakterémie (nebo Fungémie) bude definována jako izolace patogenu z alespoň jednoho souboru hemokultur (v případě koaguláza negativních druhů Staphylococcus nebo Corynebacterium budou vyžadovány 2 pozitivní sady hemokultur). Septický šok bude definován jako bakteriémie/fungémie plus oběhové selhání s alespoň 30% zvýšením požadavků na infuzi norepinefrinu po 3. dni po narození.

Infekce močových cest bude definována jako horečka nebo hypotermie a přítomnost alespoň jednoho patogenu v kultuře vzorku moči v koncentraci ≥100000 CFU/μl.

Poresuscitační šok, orgánová/systémová selhání, syndrom akutní respirační tísně, hyperglykémie a přežití do propuštění z nemocnice s dobrým funkčním výsledkem budou definovány jako ve 2 zahrnutých studiích VSE. Dny bez selhání orgánů a dny bez ventilátoru budou určeny jako ve 2 zahrnutých studiích VSE.

Plán statistické analýzy Všechny analýzy budou provedeny pomocí Statistického balíčku pro společenské vědy verze 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Protože se nejedná o randomizovanou studii, budou základní charakteristiky pacientů porovnány mezi skupinami se steroidy a bez steroidů. Distribuční normalita bude testována Kolmogorovovým-Smirnovovým testem. Dichotomické a kategorické proměnné budou porovnány oboustranným chí-kvadrátem nebo Fisherovým exaktním testem. Spojité proměnné budou porovnávány dvoustranným nezávislým vzorkovým t testem nebo Mann-Whitney exaktním U testem.

Provedeme analýzu kumulativních incidenčních konkurenčních rizik (CICR), abychom určili příčinně-specifické rizikové poměry (CSHR) a jejich 95% intervaly spolehlivosti (CI) pro úmrtí v důsledku postresuscitační infekce, tj. příčina a špatný nemocniční výsledek (jak je definováno v podkapitole měření výsledku).

Předem specifikované rizikové faktory fyzické smrti nebo špatného výsledku hospitalizace budou skupinové (Intervence vs. kontrola); příčina zástavy srdce (kardiální vs. nekardiální); oblast srdeční zástavy (monitorovaná vs. nesledovaná), počáteční rytmus srdeční zástavy (výbojová vs. nešokovatelná); doba srdeční zástavy (tj. všední den vs. svátek a noc vs. ráno až pozdě večer), dávka bikarbonátu související s pokročilou podporou života (ALS); čas od volání resuscitačního týmu do zahájení ALS plus trvání ALS; a terapeutická hypotermie (ano vs. ne).

Další analýzy budou zahrnovat přidání časného postresuscitačního středního arteriálního tlaku jako kovariátu k multivariabilním Coxovým modelům CICR