Стероиды и постреанимационные инфекционные (септические) осложнения

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ У пациентов, успешно реанимированных после остановки сердца, развивается «сепсисоподобный» синдром, характеризующийся цитокиновым штормом, эндотоксемией, коагулопатией и различной степенью надпочечниковой недостаточности. Эти патофизиологические механизмы способствуют развитию недостаточности кровообращения, т. е. постреанимационного шока. Пациенты с постреанимационным шоком, реанимированные после введения вазопрессоров, требующие остановки сердца, часто плохо реагируют на высокочастотные инфузии вазопрессоров (например, норадреналин ≥0,5 мкг/кг/мин) и внутривенные жидкости.

Синдром постреанимационного системного воспалительного ответа (SIRS) может быть частично вызван и впоследствии усугублен нарушением барьера слизистой оболочки кишечника, вызванным ишемией/реперфузией (I/R). Стероиды могут подавлять ключевые события распространения И/Р-травматизма. Кроме того, в состоянии шока стероиды в стрессовых дозах улучшают сосудистую реакцию на вазопрессоры и сохраняют фагоцитоз моноцитов и нейтрофилов, а также функцию дендритных клеток. Низкие дозы стероидов могут снизить смертность тяжелобольных пациентов с септическим шоком.

Внутрибольничные инфекции составляют важную причину постреанимационной смертности. Мы предположили, что воздействие стрессовых доз стероидов во время и/или после СЛР может быть связано со снижением риска смерти из-за постреанимационных инфекционных осложнений. Чтобы проверить эту гипотезу, мы объединили данные двух предыдущих проспективных исследований остановки сердца в больнице. В этих исследованиях сравнивали комбинацию вазопрессина, стероидов и адреналина (VSE) с одним адреналином с точки зрения выживаемости до выписки из больницы и хорошего функционального результата. Пациенты с постреанимационным шоком группы VSE получали стрессовую дозу гидрокортизона (300 мг/сут в течение максимум 7 дней с последующим постепенным снижением дозы на 100 мг/сут и отменой на 10-й день). Пациенты с постреанимационным шоком контрольных групп получали солевой раствор плацебо. Частота последующего наблюдения была высокой в ​​обоих исследованиях, а частота постреанимационных инфекционных осложнений была одинаковой в группах VSE и контрольной группе.

МЕТОДЫ Дизайн исследования Ретроспективный анализ проспективно собранных данных двух рандомизированных клинических исследований. Участники исследования были госпитализированы в отделения интенсивной или коронарной терапии (ICU или CCU) трех центров третичной медицинской помощи: больницы общего профиля Evaggelismos и больницы 401 греческой армии (оба в Афинах, Греция), а также университетской больницы Лариссы, Ларисса, Греция.

Этика и одобрение. Настоящий анализ не связан с каким-либо клиническим вмешательством, и поэтому исследователи подали заявку на отказ от информированного согласия со стороны пациента или его/ее ближайших родственников. Кроме того, исследователи запросили разрешение на подтверждение ранее записанных микробиологических данных через электронные базы данных больниц. Институциональные наблюдательные советы (IRB) вышеупомянутых больниц дали свое одобрение на текущее исследование. Разрешение больницы «Еваггелизмос» № 14.09.2015; 401 Разрешение госпиталя греческой армии № 3/2015/5/2/2015; Разрешение Университетской больницы Ларисы №58905/2014/14/1/2015. Модификации статистической терминологии (от метаанализа данных отдельных пациентов (ИПД) до повторного анализа ИПЗ) и классификации инфекций при определении первичного исхода были также одобрены Evaggelismos IRB (соответствующие разрешения № 25.02.2016 и 25.02.2016) и доведено до сведения двух других вышеупомянутых IRB. Эти разрешения были ратифицированы IRB двух других участвующих центров (401 госпиталь греческой армии, решение IRB №: 4-2016/6/4/2016; Университетская больница Лариссы, решение IRB №: 5/19-5-2016). /Θ.18). Дополнительные существенные поправки к протоколу анализа, направленные в первую очередь на оценку влияния стрессовых доз стероидов на летальный септический шок, были одобрены Evaggelismos IRB (утверждение № 9/26/1/2017) и надлежащим образом доведены до сведения двух других вышеупомянутых организаций. IRB.

Конечные точки анализа представлены в специальном подразделе. Пациенты. В референтную группу исследования вошли 368 пациентов (больница Evaggelismos, n=288/368=78,2%). с внутрибольничной остановкой сердца, которым требовался адреналин во время сердечно-легочной реанимации (СЛР) в соответствии с Руководством по реанимации 2005 года. Во время СЛР пациенты группы VSE (n=178) также получали вазопрессин и метилпреднизолон, а контрольная группа (n=190) — соответствующее солевое плацебо. Через 4 часа после СЛР осталось 211 выживших пациентов (группа VSE, n=115), у которых оценивали наличие постреанимационного шока. Затем 103 пациентам группы VSE были назначены стрессовые дозы гидрокортизона, а 88 пациентам из контрольной группы – солевой раствор плацебо. Сто два пациента из группы VSE и 15 человек из контрольной группы фактически получали стрессовую дозу гидрокортизона (n=117). Один пациент группы VSE не получил стрессовую дозу гидрокортизона из-за ошибки фармацевта; однако во время СЛР пациент получил 40 мг метилпреднизолона.

Определения. Существенные предпосылки для применимости приведенных ниже определений инфекций для определения их (ранее) возникновения у участников включенных исследований будут включать наличие подтверждающих записей исследователя (для предшествующих диагнозов этих инфекций), а также получение подтверждающие микробиологические данные из больничных записей.

Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) будет определяться как новый (или ухудшение, если он уже имеется) рентгенологический инфильтрат грудной клетки и наличие как минимум 2 из следующих 3 признаков: ухудшение секреции дыхательных путей (до гнойного или слизисто-гнойного), лейкоцитоз или лейкопения. (>11 000/мкл или <4 000/мкл соответственно), а также лихорадка или гипотермия (>38 градусов Цельсия или <36 градусов Цельсия соответственно). Для диагностики ВАП потребуется не менее 48 часов постреанимационной эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких. ВАП будет подтверждена положительным результатом пробы трахеобронхиального аспирата с ≥1000000 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мкл] и/или одновременной положительной культурой крови на тот же патоген.

Вентилятор-ассоциированный трахеобронхит (ВАТ) будет определяться как лихорадка (>38 градусов Цельсия), не связанная с другим инфекционным осложнением, и положительный результат посева трахеобронхиального аспирата (с ≥1000000 КОЕ/мкл), вызывающий появление новых бактерий (отсутствующих при интубации), и отсутствие рентгенологические признаки новой пневмонии.

Бактеремия (или фунгемия) будет определяться как выделение возбудителя по крайней мере из одного набора культур крови (в случае коагулазонегативных видов Staphylococcus или видов Corynebacterium потребуются 2 положительных набора культур крови). Септический шок будет определяться как бактериемия/фунгемия плюс недостаточность кровообращения с увеличением потребности в инфузии норэпинефрина не менее чем на 30% после 3-го дня после остановки.

Инфекция мочевыводящих путей будет определяться как лихорадка или гипотермия и наличие хотя бы одного возбудителя в культуре образца мочи в концентрации ≥100 000 КОЕ/мкл.

Постреанимационный шок, недостаточность органов/систем, острый респираторный дистресс-синдром, гипергликемия и выживаемость до выписки из больницы с хорошим функциональным исходом будут определяться, как и в двух включенных исследованиях VSE. Дни без органной недостаточности и дни без ИВЛ будут определяться так же, как в двух включенных исследованиях VSE.

План статистического анализа Все анализы будут выполняться с использованием Статистического пакета для социальных наук версии 22.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США). Поскольку это не рандомизированное исследование, исходные характеристики пациентов будут сравниваться между группами, принимавшими стероиды, и группами, не принимавшими стероиды. Нормальность распределения будет проверяться с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Дихотомические и категориальные переменные будут сравниваться с помощью двустороннего хи-квадрата или точного критерия Фишера. Непрерывные переменные будут сравниваться с помощью двустороннего t-критерия независимых выборок или точного U-критерия Манна-Уитни.

Мы проведем анализ конкурирующих рисков кумулятивной заболеваемости (CICR), чтобы определить коэффициенты риска для конкретных причин (CSHR) и их 95% доверительные интервалы (CI) для смерти из-за постреанимационной инфекции, то есть летального септического шока, смерти из-за неинфекционной инфекции. причиной и плохим госпитальным исходом (как определено в подразделе, посвященном показателям исхода).

Заранее установленные факторы риска физической смерти или неблагоприятного госпитального исхода будут групповыми (вмешательство против контроля); причина остановки сердца (сердечная или несердечная); зона остановки сердца (контролируемая или неконтролируемая), начальный ритм остановки сердца (подлежащая или неподлежащая электрошоку); время остановки сердца (т.е. будний день по сравнению с праздником и ночное время по сравнению с утром до позднего вечера), доза бикарбоната, связанная с расширенной системой жизнеобеспечения (АЛС); время от вызова реанимационной бригады до начала БАС плюс продолжительность БАС; и терапевтическая гипотермия (да или нет).

Дополнительные анализы будут включать добавление среднего артериального давления на ранней стадии после реанимации в качестве ковариации к многомерным моделям Кокса CICR.