Steroidi e complicanze infettive (settiche) post-rianimazione

BACKGROUND E MOTIVAZIONE I pazienti rianimati con successo dopo un arresto cardiaco sperimentano una sindrome "simile alla sepsi" caratterizzata da tempesta di citochine, endotossiemia, coagulopatia e vari gradi di insufficienza surrenalica. Questi meccanismi fisiopatologici contribuiscono allo sviluppo dell'insufficienza circolatoria, cioè dello shock post-rianimazione. I pazienti con shock post-rianimazione rianimati da un arresto cardiaco che richiedeva vasopressori rispondono spesso scarsamente alle infusioni di vasopressori ad alta velocità (ad es. noradrenalina ≥ 0,5 μg/kg/min) e liquidi per via endovenosa.

La sindrome da risposta infiammatoria sistemica postrianimazione (SIRS) può essere in parte causata e successivamente amplificata dalla rottura della barriera della mucosa intestinale associata a ischemia/riperfusione (I/R). Gli steroidi possono sopprimere gli eventi chiave della propagazione del danno da I/R. Inoltre, negli stati di shock, gli steroidi a dosi stress migliorano la risposta vascolare ai vasopressori e preservano la fagocitosi dei monociti e dei neutrofili e la funzione delle cellule dendritiche. Gli steroidi a basso dosaggio possono ridurre la mortalità dei pazienti gravemente malati con shock settico.

Le infezioni nosocomiali costituiscono un’importante causa di mortalità postrianimazione. Abbiamo ipotizzato che l'esposizione a dosi di steroidi stress durante e/o dopo la RCP possa essere associata a un ridotto rischio di morte a causa di complicanze infettive postrianimazione. Per verificare questa ipotesi, abbiamo combinato i dati di due precedenti studi prospettici sull'arresto cardiaco intraospedaliero. Questi studi hanno confrontato la combinazione di vasopressina, steroidi ed epinefrina (VSE) con la sola adrenalina, rispetto alla sopravvivenza alla dimissione ospedaliera e al buon risultato funzionale. I pazienti con shock post-rianimazione dei gruppi VSE hanno ricevuto una dose di stress di idrocortisone (300 mg/giorno per un massimo di 7 giorni, seguita da una riduzione graduale alla dose di 100 mg/giorno e dall'interruzione il giorno 10). I pazienti con shock post-rianimazione dei gruppi di controllo hanno ricevuto placebo salino. I tassi di follow-up erano elevati in entrambi gli studi e l'incidenza riportata di complicanze infettive post-rianimazione era simile nei gruppi VSE e di controllo.

METODI Disegno dello studio Analisi retrospettiva dei dati raccolti in modo prospettico da due studi clinici randomizzati. I partecipanti allo studio sono stati ricoverati in unità di terapia intensiva o coronarica (ICU o CCU) di tre centri di assistenza terziaria: Evaggelismos General Hospital e 401 Greek Army Hospital (entrambi ad Atene, Grecia) e Ospedale universitario di Larissa, Larissa, Grecia.

Etica e approvazione La presente analisi non è associata ad alcun intervento clinico e, pertanto, i ricercatori hanno richiesto una rinuncia al consenso informato da parte del paziente o dei suoi parenti prossimi. Inoltre, i ricercatori hanno richiesto il permesso di confermare i dati microbiologici precedentemente registrati attraverso i database elettronici degli ospedali. I comitati di revisione istituzionale (IRB) dei suddetti ospedali hanno concesso la loro approvazione per lo studio in corso. Approvazione dell'Ospedale Evaggelismos n. 14/9/1/2015; 401 Approvazione dell'ospedale militare greco n. 3/2015/5/2/2015; Approvazione del Larissa University Hospital n. 58905/2014/14/1/2015. Le modifiche della terminologia statistica [dalla meta-analisi dei dati individuali dei pazienti (IPD) alla ri-analisi dell'IPD] e della classificazione delle infezioni nella definizione dell'esito primario sono state approvate anche dall'Evaggelismos IRB (rispettive approvazioni n. 30/25/2/2016 e 29/25/2/2016) e comunicato agli altri 2, suddetti IRB. Queste approvazioni sono state ratificate dagli IRB degli altri 2 centri partecipanti (401 Ospedale militare greco, Decisione IRB n.: 4-2016/6/4/2016; Ospedale universitario di Larissa, Decisione IRB n.: 19/5-5-2016 /Θ.18). Ulteriori, significative modifiche al protocollo di analisi volte a valutare primariamente l'effetto degli steroidi a dosi stress sullo shock settico letale sono state approvate dall'Evaggelismos IRB (Approvazione n. 26/9/1/2017) e opportunamente comunicate agli altri 2, sopra citati IRB.

Gli endpoint di analisi sono presentati nella sottosezione dedicata. Pazienti La popolazione dello studio di riferimento è composta da 368 pazienti (Ospedale Evaggelismos, n=288/368=78,2%) con arresto cardiaco ospedaliero, che necessitavano di adrenalina durante la rianimazione cardiopolmonare (RCP) secondo le Linee guida per la rianimazione del 2005. Durante la RCP, i pazienti del gruppo VSE (n=178) hanno ricevuto anche vasopressina e metilprednisolone e controlli (n=190) i rispettivi placebo salini. 4 ore dopo la RCP, erano sopravvissuti 211 pazienti (gruppo VSE, n=115), che sono stati valutati per lo shock postrianimazione. Centotre pazienti del gruppo VSE sono stati quindi assegnati a idrocortisone a dose stress e 88 controlli a placebo salino. Centodue pazienti del gruppo VSE e 15 controlli sono stati effettivamente trattati con idrocortisone a dose stress (n = 117). Un paziente del gruppo VSE non ha ricevuto idrocortisone con dose stress a causa di un errore del farmacista; tuttavia, il paziente ha ricevuto 40 mg di metilprednisolone durante la RCP.

Definizioni I prerequisiti essenziali per l'applicabilità delle definizioni di infezioni fornite di seguito per determinare la loro (precedente) insorgenza nei partecipanti agli studi inclusi includeranno la presenza di registrazioni di conferma da parte dello sperimentatore (per le diagnosi precedenti di queste infezioni) e anche il recupero di dati microbiologici confermativi dalle cartelle cliniche.

La polmonite associata al ventilatore (VAP) sarà definita come nuovo (o peggioramento se già presente) infiltrato alla radiografia del torace e almeno 2 dei seguenti 3 risultati: peggioramento delle secrezioni respiratorie (a purulente o muco-purulente), leucocitosi o leucopenia (rispettivamente >11.000/μL o <4.000/μL) e febbre o ipotermia (rispettivamente >38 gradi Celsius o <36 gradi Celsius). La diagnosi di VAP richiederà almeno 48 ore di intubazione endotracheale e ventilazione meccanica postrianimazione. La VAP sarà confermata da un campione di aspirato tracheobronchiale positivo con ≥1.000.000 Unità Formanti Colonie (CFU)/μL] e/o da una concomitante coltura ematica positiva per lo stesso patogeno.

La tracheobronchite associata al ventilatore (VAT) sarà definita come febbre (>38 gradi Celsius) non attribuibile a un'altra complicazione infettiva e coltura positiva dell'aspirato tracheobronchiale (con ≥ 1.000.000 CFU/μL) che produce un nuovo batterio (non presente all'intubazione) e nessuna segni radiografici di nuova polmonite.

La batteriemia (o Fungemia) sarà definita come l'isolamento di un patogeno da almeno un set di emocolture (nei casi di specie Staphylococcus coagulasi negative o specie Corynebacterium, saranno necessarie 2 serie di emocolture positive). Lo shock settico sarà definito come batteriemia/fungemia più insufficienza circolatoria con un aumento di almeno il 30% del fabbisogno di infusione di norepinefrina dopo il giorno 3 dopo l'arresto.

L'infezione del tratto urinario sarà definita come febbre o ipotermia e presenza di almeno un agente patogeno in una coltura di campione di urina ad una concentrazione ≥ 100000 CFU/μL.

Lo shock post-rianimazione, l'insufficienza d'organo/sistema, la sindrome da distress respiratorio acuto, l'iperglicemia e la sopravvivenza alla dimissione ospedaliera con buoni risultati funzionali saranno definiti come nei 2 studi VSE inclusi. I giorni liberi da insufficienza d'organo e i giorni liberi da ventilatore saranno determinati come nei 2 studi VSE inclusi.

Piano di analisi statistica Tutte le analisi saranno eseguite con il pacchetto statistico per le scienze sociali versione 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Poiché non si tratta di uno studio randomizzato, le caratteristiche basali dei pazienti verranno confrontate tra i gruppi Steroidi e No Steroidi. La normalità della distribuzione sarà valutata mediante il test di Kolmogorov-Smirnov. Le variabili dicotomiche e categoriali verranno confrontate mediante il chi-quadrato a due code o il test esatto di Fisher. Le variabili continue verranno confrontate mediante il test t per campioni indipendenti a due code o il test U esatto di Mann-Whitney.

Condurremo un'analisi dei rischi concorrenti di incidenza cumulativa (CICR) per determinare i rapporti di rischio causa-specifici (CSHR) e i relativi intervalli di confidenza (CI) al 95% per la morte dovuta a un'infezione postrianimazione, ovvero shock settico letale, morte dovuta a un'infezione non infettiva causa e scarso esito intraospedaliero (come definito nella sottosezione sulle misure di esito).

I fattori di rischio prespecificati per morte fisica o esito sfavorevole in ospedale saranno raggruppati (Intervento vs. Controllo); causa dell'arresto cardiaco (cardiaco vs. non cardiaco); area di arresto cardiaco (monitorata o non monitorata), ritmo iniziale dell'arresto cardiaco (trattabile o non defibrillabile); tempo di arresto cardiaco (es. giorni feriali rispetto ai giorni festivi e di notte rispetto alla mattina fino a tarda sera), dose di bicarbonato correlata al supporto vitale avanzato (SLA); tempo dalla chiamata della squadra di rianimazione all'inizio dell'ALS più la durata dell'ALS; e ipotermia terapeutica (sì vs. no).

Ulteriori analisi includeranno l'aggiunta della pressione arteriosa media postrianimazione precoce come covariata ai modelli CICR Cox multivariabili