Steroïden en infectieuze (septische) complicaties na reanimatie

ACHTERGROND EN RATIONALE Patiënten die met succes zijn gereanimeerd na een hartstilstand, ervaren een 'sepsisachtig' syndroom dat wordt gekenmerkt door cytokinestorm, endotoxemie, coagulopathie en verschillende gradaties van bijnierinsufficiëntie. Deze pathofysiologische mechanismen dragen bij aan de ontwikkeling van circulatoir falen, d.w.z. post-reanimatie shock. Patiënten met post-reanimatieshock die gereanimeerd zijn na een hartstilstand waarvoor een vasopressor nodig is, reageren vaak slecht op snelle vasopressorinfusies (bijv. noradrenaline ≥0,5 μg/kg/min) en intraveneuze vloeistoffen.

Het postreanimatie systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS) kan gedeeltelijk worden veroorzaakt en vervolgens worden versterkt door ischemie/reperfusie (I/R)-geassocieerde verstoring van de darmslijmvliesbarrière. Steroïden kunnen belangrijke gebeurtenissen in de voortplanting van I/R-letsels onderdrukken. Bovendien verbeteren stressdosissteroïden in shocktoestanden de vasculaire respons op vasopressoren en behouden ze de fagocytose van monocyten en neutrofielen en de dendritische celfunctie. Een lage dosis steroïden kan de mortaliteit van ernstig zieke patiënten met een septische shock verminderen.

Nosocomiale infecties vormen een belangrijke oorzaak van sterfte na reanimatie. Onze hypothese was dat blootstelling aan stress-dosis steroïden tijdens en/of na reanimatie in verband kan worden gebracht met een verminderd risico op overlijden als gevolg van infectieuze complicaties na de reanimatie. Om deze hypothese te testen, combineerden we gegevens uit twee eerdere, prospectieve onderzoeken naar hartstilstand in het ziekenhuis. In deze onderzoeken werd de combinatie van vasopressine, steroïden en epinefrine (VSE) vergeleken met epinefrine alleen, met betrekking tot de overleving tot ontslag uit het ziekenhuis en een goed functioneel resultaat. Patiënten met post-reanimatie shock uit de VSE-groepen kregen een stressdosis hydrocortison (300 mg/dag gedurende maximaal 7 dagen, gevolgd door geleidelijke afbouw met een snelheid van 100 mg/dag en stopzetting op dag 10). Patiënten met post-reanimatieshock uit de controlegroepen kregen een placebo met zoutoplossing. Het follow-uppercentage was in beide onderzoeken hoog en de gerapporteerde incidentie van infectieuze complicaties na de reanimatie was vergelijkbaar in de VSE- en de controlegroep.

METHODEN Onderzoeksopzet Retrospectieve analyse van prospectief verzamelde gegevens uit twee gerandomiseerde, klinische onderzoeken. Deelnemers aan de studie werden opgenomen in het ziekenhuis op de intensive care of coronaire zorgafdelingen (ICU's of CCU's) van drie tertiaire zorgcentra: Evaggelismos General Hospital en 401 Greek Army Hospital (beide in Athene, Griekenland), en het Universitair Ziekenhuis van Larissa, Larissa, Griekenland.

Ethiek en goedkeuring De huidige analyse houdt geen verband met enige klinische interventie en daarom hebben de onderzoekers een verzoek ingediend om afstand te doen van geïnformeerde toestemming van de patiënt of zijn/haar naaste familieleden. Bovendien hebben de onderzoekers toestemming gevraagd om eerder geregistreerde microbiologische gegevens te bevestigen via de elektronische databases van de ziekenhuizen. De institutionele beoordelingsraden (IRB's) van de bovengenoemde ziekenhuizen hebben hun goedkeuring verleend voor het huidige onderzoek. Evaggelismos Ziekenhuisgoedkeuring nr. 14/9/1/2015; 401 Grieks legerziekenhuis goedkeuring nr. 3/2015/5/2/2015; Larissa Universitair Ziekenhuis goedkeuring nr. 58905/2014/14/1/2015. Wijzigingen van de statistische terminologie [van meta-analyse van individuele patiëntgegevens (IPD) naar heranalyse van IPD] en van de classificatie van infecties in de definitie van de primaire uitkomst werden ook goedgekeurd door de Evaggelismos IRB (respectievelijke goedkeuring nrs. 30/25/2/2016 en 29/25/2/2016) en meegedeeld aan de andere 2, voornoemde IRB’s. Deze goedkeuringen werden bekrachtigd door de IRB's van de andere twee deelnemende centra (401 Greek Army Hospital, IRB-besluit nr.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB-besluit nr.: 19-5-5-2016). /Θ.18). Aanvullende, belangrijke wijzigingen van het analyseprotocol, die primair gericht waren op het evalueren van het effect van stressdosissteroïden op dodelijke septische shock, werden goedgekeurd door de Evaggelismos IRB (goedkeuring nr. 26-09-2017) en op passende wijze gecommuniceerd naar de andere twee, bovengenoemde IRB's.

Analyse-eindpunten worden gepresenteerd in de speciale subsectie. Patiënten De referentiestudiepopulatie bestaat uit 368 patiënten (Evaggelismos Hospital, n=288/368=78,2%) met een hartstilstand in het ziekenhuis, die epinefrine nodig had tijdens cardiopulmonale reanimatie (CPR) volgens de richtlijnen voor reanimatie van 2005. Tijdens reanimatie ontvingen patiënten uit de VSE-groep (n=178) ook vasopressine en methylprednisolon en controles (n=190) de respectievelijke zoutoplossing-placebo's. Vier uur na reanimatie waren er 211 overlevende patiënten (VSE-groep, n=115), die werden beoordeeld op postreanimatieshock. Honderddrie patiënten uit de VSE-groep werden vervolgens toegewezen aan een stressdosis hydrocortison en 88 controles aan een placebo met zoutoplossing. Honderdtwee patiënten uit de VSE-groep en 15 controles werden daadwerkelijk behandeld met een stressdosis hydrocortison (n=117). Eén patiënt uit de VSE-groep kreeg geen stressdosis hydrocortison vanwege een fout van de apotheker; de patiënt kreeg tijdens de reanimatie echter wel 40 mg methylprednisolon toegediend.

Definities Essentiële voorwaarden voor de toepasbaarheid van de hieronder gegeven definities van infecties om het (eerdere) voorkomen ervan bij de deelnemers aan de geïncludeerde onderzoeken te bepalen, omvatten de aanwezigheid van bevestigende opnames van onderzoekers (voor de eerdere diagnoses van deze infecties) en ook het ophalen van bevestigende microbiologische gegevens uit ziekenhuisdossiers.

Beademingsgeassocieerde pneumonie (VAP) wordt gedefinieerd als een nieuw (of verergering indien al aanwezig) röntgenfoto-infiltraat op de borstkas en ten minste 2 van de volgende 3 bevindingen: verslechtering van de respiratoire secreties (tot purulent of muco-purulent), leukocytose of leukopenie (respectievelijk>11.000/μl of <4000/μl) en koorts of onderkoeling (respectievelijk>38 graden Celsius of <36 graden Celsius). VAP-diagnose vereist ten minste 48 uur postreanimatie endotracheale intubatie en mechanische ventilatie. VAP wordt bevestigd door een positief tracheobronchiaal aspiraatmonster met ≥1000000 Colony Forming Units (CFU's)/μL] en/of een gelijktijdige bloedkweek die positief is voor dezelfde ziekteverwekker.

Beademingsgeassocieerde tracheobronchitis (VAT) wordt gedefinieerd als koorts (>38 graden Celsius) die niet te wijten is aan een andere infectieuze complicatie en een positieve tracheobronchiale aspiraatcultuur (met ≥1000.000 kve’s/μl) die een nieuwe bacterie oplevert (niet aanwezig bij intubatie), en geen radiografische tekenen van nieuwe longontsteking.

Onder bacteriëmie (of fungemia) wordt verstaan ​​de isolatie van een ziekteverwekker uit ten minste één bloedkweekset (in gevallen van coagulase-negatieve Staphylococcus-soorten of Corynebacterium-soorten zijn 2 positieve bloedkweeksets vereist). Septische shock wordt gedefinieerd als bacteriëmie/fungemia plus circulatoire insufficiëntie met ten minste 30% toename van de noradrenaline-infusiebehoefte na dag 3 na de arrestatie.

Urineweginfectie wordt gedefinieerd als koorts of onderkoeling en de aanwezigheid van ten minste één ziekteverwekker in een urinemonstercultuur bij een concentratie van ≥100.000 kve/μl.

Post-reanimatie shock, orgaan-/systeemfalen, acuut ademnoodsyndroom, hyperglykemie en overleving tot ontslag uit het ziekenhuis met goede functionele uitkomst zullen worden gedefinieerd zoals in de twee opgenomen VSE-onderzoeken. Orgaanfalenvrije dagen en beademingsvrije dagen worden bepaald zoals in de 2 opgenomen VSE-onderzoeken.

Statistisch Analyseplan Alle analyses zullen worden uitgevoerd met het Statistical Package for Social Sciences versie 22.0 (IBM, Armonk, NY, VS). Omdat dit geen gerandomiseerde studie is, zullen de uitgangskenmerken van de patiënt worden vergeleken tussen de groepen Steroïden en Geen Steroïden. De normaliteit van de distributie zal worden getest met de Kolmogorov-Smirnov-test. Dichotome en categorische variabelen zullen worden vergeleken met een tweezijdige chikwadraat- of Fisher's exact-test. Continue variabelen zullen worden vergeleken door middel van een tweezijdige t-test met onafhankelijke monsters of een Mann-Whitney exacte U-test.

We zullen een cumulatieve incidentie-concurrerende risicoanalyse (CICR) uitvoeren om oorzaakspecifieke risicoratio’s (CSHR’s) en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) te bepalen voor overlijden als gevolg van een postreanimatie-infectie, d.w.z. dodelijke septische shock, overlijden als gevolg van een niet-infectieuze infectie. oorzaak en slechte uitkomst in het ziekenhuis (zoals gedefinieerd in de subsectie uitkomstmaten).

Vooraf gespecificeerde risicofactoren voor lichamelijke dood of een slechte uitkomst in het ziekenhuis zullen groepsgewijs zijn (interventie vs. controle); oorzaak van hartstilstand (cardiaal versus niet-cardiaal); hartstilstandgebied (bewaakt versus niet-gecontroleerd), aanvankelijk hartstilstandritme (schokbaar versus niet-schokbaar); tijd van hartstilstand (d.w.z. weekdag vs. vakantie en nacht vs. ochtend tot laat in de avond), dosis bicarbonaat in verband met geavanceerde levensondersteuning (ALS); tijd vanaf oproep reanimatieteam tot ALS-initiatie plus ALS-duur; en therapeutische hypothermie (ja vs. nee).

Aanvullende analyses omvatten de toevoeging van de gemiddelde arteriële druk in de vroege postreanimatie als covariabele aan de multivariabele CICR Cox-modellen