Steroider og infektiøse (septiske) komplikationer efter genoplivning

BAGGRUND OG RATIONALE Patienter, der med succes genoplives efter hjertestop, oplever et "sepsis-lignende" syndrom karakteriseret ved cytokinstorm, endotoksæmi, koagulopati og forskellige grader af binyrebarkinsufficiens. Disse patofysiologiske mekanismer bidrager til udviklingen af ​​kredsløbssvigt, dvs. post-resuscitation shock. Post-genoplivningschokpatienter, der genoplives fra vasopressor-krævende hjertestop, reagerer ofte dårligt på højhastigheds vasopressorinfusioner (f. noradrenalin ≥0,5 μg/kg/min) og intravenøse væsker.

Postresuscitation systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) kan være delvist forårsaget og efterfølgende forstærket af iskæmi/reperfusion (I/R)-associeret forstyrrelse af tarmslimhindebarrieren. Steroider kan undertrykke vigtige begivenheder af I/R-skadeudbredelse. I choktilstande forbedrer stressdosissteroider desuden vaskulær reaktion på vasopressorer og bevarer monocyt- og neutrofilfagocytose og dendritiske cellefunktion. Lavdosis steroider kan reducere dødeligheden af ​​alvorligt syge patienter med septisk shock.

Nosokomiale infektioner udgør en vigtig årsag til dødelighed efter genoplivning. Vi antog, at eksponering for stress-dosis steroider under og/eller efter CPR kan være forbundet med reduceret risiko for død på grund af infektionskomplikationer efter genoplivning. For at teste denne hypotese kombinerede vi data fra to tidligere, prospektive undersøgelser af hjertestop på hospitalet. Disse undersøgelser sammenlignede kombinationen af ​​vasopressin, steroider og epinephrin (VSE) med epinephrin alene med hensyn til overlevelse til hospitalsudskrivning og godt funktionelt resultat. Patienter med post-genoplivningschok af VSE-grupperne fik stressdosis hydrocortison (300 mg/dag i maksimalt 7 dage, efterfulgt af gradvis nedtrapning med en hastighed på 100 mg/dag og seponering på dag 10). Patienter med post-genoplivningschok i kontrolgrupperne fik saltvandsplacebo. Opfølgningsraten var høj i begge undersøgelser, og den rapporterede forekomst af infektiøse komplikationer efter genoplivning var ens i VSE- og kontrolgrupperne.

METODER Studiedesign Retrospektiv analyse af prospektivt indsamlede data fra to randomiserede, kliniske studier. Deltagerne i undersøgelsen blev indlagt på intensiv- eller koronarafdelinger (ICU'er eller CCU'er) på tre tertiære plejecentre: Evaggelismos General Hospital og 401 Greek Army Hospital (begge i Athen, Grækenland) og Universitetshospitalet i Larissa, Larissa, Grækenland.

Etik og godkendelse Den foreliggende analyse er ikke forbundet med nogen klinisk intervention, og derfor har efterforskerne ansøgt om dispensation fra informeret samtykke fra enten patienten eller hans/hendes pårørende. Desuden har efterforskerne anmodet om tilladelse til at bekræfte tidligere registrerede mikrobiologiske data gennem sygehusenes elektroniske databaser. De institutionelle revisionsnævn (IRB'er) på de førnævnte hospitaler har givet deres godkendelse til den aktuelle undersøgelse. Evaggelismos Hospitals godkendelse nr. 14/9/1/2015; 401 græsk hærs hospitalsgodkendelse nr. 3/2015/5/2/2015; Larissa Universitetshospital godkendelse nr. 58905/2014/14/1/2015. Ændringer af statistisk terminologi [fra individuelle patientdata (IPD) meta-analyse til IPD re-analyse] og af infektioners klassificering i definitionen af ​​det primære resultat blev også godkendt af Evaggelismos IRB (respektive godkendelsesnr. 30/25/2/2016 og 29/25/2/2016) og meddelt til de andre 2 førnævnte IRB'er. Disse godkendelser blev ratificeret af IRB'erne for de andre 2 deltagende centre (401 Greek Army Hospital, IRB-beslutning nr.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB-beslutning nr.: 5/19-5-2016 /Ø.18). Yderligere væsentlige ændringer af analyseprotokollen, der primært tager sigte på at evaluere effekten af ​​stress-dosis steroider på letalt septisk shock, blev godkendt af Evaggelismos IRB (godkendelse nr. 9/26/1/2017) og korrekt kommunikeret til de 2 andre førnævnte IRB'er.

Analyseslutpunkter præsenteres i det dedikerede underafsnit. Patienter Referenceundersøgelsespopulationen består af 368 patienter (Evaggelismos Hospital, n=288/368=78,2 %) med hjertestop på hospitalet, som krævede adrenalin under hjerte-lunge-redning (CPR) i henhold til 2005 Guidelines for Resuscitation. Under CPR modtog VSE-gruppepatienter (n=178) også vasopressin og methylprednisolon og kontrollerer (n=190) de respektive saltvandsplaceboer. 4 timer efter CPR var der 211 overlevende patienter (VSE-gruppe, n=115), som blev evalueret for postresuscitation shock. Et hundrede tre VSE gruppe patienter blev derefter tildelt stress-dosis hydrocortison og 88 kontroller til saltvand placebo. Et hundrede to VSE-gruppepatienter og 15 kontroller blev faktisk behandlet med stressdosis hydrocortison (n=117). En patient i VSE-gruppen modtog ikke stressdosis hydrocortison på grund af farmaceutfejl; patienten fik dog 40 mg methylprednisolon under CPR.

Definitioner Væsentlige forudsætninger for anvendeligheden af ​​de nedenfor angivne definitioner af infektioner til at bestemme deres (tidligere) forekomst hos deltagerne i de inkluderede undersøgelser vil omfatte tilstedeværelsen af ​​bekræftende investigator-optagelser (for tidligere diagnoser af disse infektioner) og også genfinding af bekræftende mikrobiologiske data fra hospitalets journaler.

Ventilator-associeret pneumoni (VAP) vil blive defineret som nyt (eller forværring, hvis det allerede er til stede) røntgeninfiltrat af thorax og mindst 2 af følgende 3 fund: forværring af respiratorisk sekret (til purulent eller muco-purulent), leukocytose eller leukopeni (henholdsvis >11000/μL eller <4000/μL), og feber eller hypotermi (henholdsvis >38 grader Celcius eller <36 grader Celcius). VAP-diagnose vil kræve mindst 48 timers postresuscitation endotracheal intubation og mekanisk ventilation. VAP vil blive bekræftet af en positiv tracheobronchial aspiratprøve med ≥1000000 Colony Forming Units (CFU'er)/μL] og/eller en samtidig blodkultur, som er positiv for det samme patogen.

Ventilator-associeret tracheobronkitis (moms) vil blive defineret som feber (>38 grader Celcius), der ikke kan tilskrives en anden infektiøs komplikation og positiv tracheobronchial aspiratkultur (med ≥1000000 CFU'er/μL), der giver en ny bakterie (ikke til stede ved ingen intubation), og radiografiske tegn på ny lungebetændelse.

Bakteriæmi (eller Fungemi) vil blive defineret som isolering af et patogen fra mindst ét ​​blodkultursæt (i tilfælde af koagulase-negative Staphylococcus-arter eller Corynebacterium-arter vil 2 positive blodkultursæt være påkrævet). Septisk shock vil blive defineret som bakteriæmi/svampemi plus kredsløbssvigt med mindst 30 % stigning i noradrenalin-infusionsbehov efter dag 3 postarrest.

Urinvejsinfektion vil blive defineret som feber eller hypotermi og tilstedeværelse af mindst ét ​​patogen i en urinprøvekultur ved en koncentration på ≥100.000 CFU'er/μL.

Post-genoplivningschok, organ-/systemsvigt, akut respiratorisk distress-syndrom, hyperglykæmi og overlevelse til hospitalsudskrivning med godt funktionelt resultat vil blive defineret som i de 2 inkluderede VSE-studier. Organsvigtfri dage og ventilatorfri dage vil blive bestemt som i de 2 inkluderede VSE-studier.

Statistisk analyseplan Alle analyser vil blive udført med Statistical Package for Social Sciences version 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Da dette ikke er et randomiseret studie, vil patientbaseline-karakteristika blive sammenlignet mellem grupperne Steroider og Ingen Steroider. Distributionsnormalitet vil blive testet ved Kolmogorov-Smirnov test. Dikotome og kategoriske variabler vil blive sammenlignet med en tosidet chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet med en tosidet, uafhængig sample t-test eller Mann-Whitney eksakte U-test.

Vi vil udføre en kumulativ forekomst, konkurrerende risikoanalyse (CICR) for at bestemme årsagsspecifikke hazard ratios (CSHR'er) og deres 95 % konfidensintervaller (CI'er) for død som følge af en postresuscitation infektion, dvs. letalt septisk shock, død som følge af en ikke-infektiøs årsag og dårligt hospitalsresultat (som defineret i resultatmåls underafsnittet).

Præspecificerede risikofaktorer for fysisk død eller dårligt hospitalsresultat vil være gruppe (intervention vs. kontrol); hjertestop årsag (hjerte versus ikke-hjerte); hjertestopområde (overvåget vs. ikke-overvåget), initial hjertestoprytme (chokbar vs. ikke-chokbar); hjertestop tid (dvs. hverdag vs. ferie og nat vs. morgen til sen aften), avanceret livsstøtte (ALS)-relateret bikarbonatdosis; tid fra genoplivningsteamets opkald til ALS-initiering plus ALS-varighed; og terapeutisk hypotermi (ja vs. nej).

Yderligere analyser vil omfatte tilføjelse af tidlig postresuscitation gennemsnitligt arterielt tryk som kovariat til de multivariable CICR Cox-modeller