ステロイドと蘇生後の感染性（敗血症）合併症

背景と理論的根拠 心停止後に蘇生に成功した患者は、サイトカインストーム、内毒素血症、凝固障害、およびさまざまな程度の副腎不全を特徴とする「敗血症様」症候群を経験します。 これらの病態生理学的メカニズムは、循環不全、つまり蘇生後ショックの発症に寄与します。 昇圧剤を必要とする心停止から蘇生した蘇生後ショック患者は、高速の昇圧剤注入に対する反応が乏しいことがよくあります（例えば、 ノルエピネフリン ≥0.5 μg/kg/min) および静脈内輸液。

蘇生後全身性炎症反応症候群 (SIRS) は、虚血/再灌流 (I/R) に関連した腸粘膜バリアの破壊によって部分的に引き起こされ、その後増幅される可能性があります。 ステロイドは、I/R損傷伝播の重要な事象を抑制する可能性があります。 さらに、ショック状態では、ストレス投与ステロイドは昇圧剤に対する血管反応性を改善し、単球と好中球の貪食作用、および樹状細胞の機能を維持します。 低用量のステロイドは、敗血症性ショックを伴う重症患者の死亡率を低下させる可能性があります。

院内感染は蘇生後の死亡率の重要な原因となっています。 我々は、心肺蘇生中および/または心肺蘇生後のストレス量ステロイドへの曝露は、蘇生後の感染性合併症による死亡リスクの低下と関連しているのではないかという仮説を立てた。 この仮説を検証するために、私たちは院内心停止に関するこれまでの 2 つの前向き研究のデータを組み合わせました。 これらの研究では、退院までの生存率と良好な機能的転帰に関して、バソプレシン、ステロイド、エピネフリン（VSE）の併用とエピネフリン単独の併用を比較しました。 VSE群の蘇生後ショックを患った患者には、ストレス用量のヒドロコルチゾンが投与された（最大7日間300 mg/日、その後100 mg/日の速度で徐々に減量し、10日目に中止）。 対照群のうち蘇生後ショックを起こした患者には、生理食塩水プラセボが投与された。 どちらの研究でも追跡率は高く、報告された蘇生後の感染性合併症の発生率はVSE群と対照群で同様でした。

方法 研究デザイン 2 つのランダム化された臨床研究から前向きに収集されたデータの遡及分析。 研究参加者は、エヴァゲリスモス総合病院と401ギリシャ陸軍病院（どちらもギリシャのアテネ）、ギリシャのラリッサにあるラリッサ大学病院の3つの三次医療センターの集中治療室または冠状動脈治療室（ICUまたはCCU）に入院した。

倫理と承認 本分析はいかなる臨床介入とも関連していないため、研究者らは患者またはその近親者からのインフォームド・コンセントの放棄を申請した。 さらに、研究者らは、病院の電子データベースを通じて以前に記録された微生物学的データを確認する許可を要求しており、前述の病院の治験審査委員会（IRB）は、現在の研究に対して承認を与えた。 Evaggelismos 病院承認番号 14/9/1/2015; 401 ギリシャ陸軍病院承認番号 3/2015/5/2/2015;ラリッサ大学病院承認番号 58905/2014/14/1/2015。 [個別患者データ (IPD) メタ分析から IPD 再分析まで] 統計用語の修正と主要転帰の定義における感染症分類の修正も、Evaggelismos IRB によって承認されました (それぞれの承認番号 2016 年 2 月 30 日および 2016 年 2 月 29 日)、他の 2 つの前述の治験審査委員会に通知されました。 これらの承認は、他の 2 つの参加施設 (401 ギリシャ陸軍病院、IRB 決定番号: 4-2016/6/4/2016; ラリッサ大学病院、IRB 決定番号: 5/19-5-2016) の IRB によって承認されました。 /Θ.18)。 致死性敗血症性ショックに対するストレス投与ステロイドの効果を主に評価することを目的とした分析プロトコルの追加の重要な修正が Evaggelismos IRB によって承認され（承認番号 9/26/1/2017）、前述の他の 2 つに適切に伝達されました。治験審査委員会。

分析エンドポイントは専用のサブセクションに示されています。 患者 参照研究集団は 368 人の患者で構成されます (Evaggelismos 病院、n=288/368=78.2%) 2005 年の蘇生ガイドラインに従って心肺蘇生 (CPR) 中にエピネフリンが必要な院内心停止患者。 CPR中、VSE群の患者（n=178）にはバソプレシンとメチルプレドニゾロンも投与され、対照（n=190）にはそれぞれの生理食塩水プラセボが投与された。 CPR 後 4 時間の時点で、211 名の生存患者 (VSE グループ、n=115) が蘇生後ショックについて評価されました。 次に、103 人の VSE グループ患者をストレス投与のヒドロコルチゾンに割り当て、88 人の対照を生理食塩水プラセボに割り当てました。 102 人の VSE グループ患者と 15 人の対照者が実際にストレス量のヒドロコルチゾンで治療されました (n=117)。 VSE グループの患者 1 名は、薬剤師のミスによりストレス用量のヒドロコルチゾンを受けませんでした。ただし、患者はCPR中にメチルプレドニゾロン40mgを投与されました。

定義 含まれる研究の参加者における感染症の（以前の）発生を決定するための、以下に提供する感染症の定義の適用の必須の前提条件には、（これらの感染症の以前の診断のための）確認のための研究者の記録の存在と、また、感染症の情報の検索が含まれる。病院の記録からの微生物学的確認データ。

人工呼吸器関連肺炎（VAP）は、新たな（またはすでに存在する場合は悪化している）胸部X線浸潤と、次の3つの所見のうち少なくとも2つが見られるものとして定義されます：呼吸器分泌物の悪化（化膿性または粘液化膿性）、白血球増加症または白血球減少症(それぞれ>11000/μLまたは<4000/μL)、発熱または低体温(それぞれ>38℃または<36℃)。 VAP の診断には、蘇生後に少なくとも 48 時間の気管内挿管と人工呼吸器が必要です。 VAP は、1000000 コロニー形成単位 (CFU)/μL 以上の陽性気管気管支吸引サンプル、および/または同じ病原体に対する同時の血液培養陽性によって確認されます。

人工呼吸器関連気管気管支炎（VAT）は、別の感染性合併症に起因しない発熱（摂氏38度以上）および新たな細菌（挿管時に存在しない）をもたらす気管気管支吸引液培養陽性（100万CFU/μL以上）と定義されます。新型肺炎のレントゲン検査の兆候。

菌血症（または真菌血症）は、少なくとも 1 つの血液培養セットからの病原体の分離として定義されます（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種またはコリネバクテリウム種の場合は、2 つの陽性血液培養セットが必要です）。 敗血症性ショックは、菌血症/真菌血症に加え、停止後 3 日目にノルエピネフリン注入必要量が少なくとも 30% 増加する循環不全として定義されます。

尿路感染症は、発熱または低体温、および培養尿サンプル中に 100000 CFU/μL 以上の濃度で少なくとも 1 つの病原体が存在することとして定義されます。

蘇生後のショック、臓器/システム不全、急性呼吸窮迫症候群、高血糖、良好な機能的転帰を伴う退院までの生存は、含まれる 2 件の VSE 研究と同様に定義されます。 臓器不全のない日数と人工呼吸器のない日数は、含まれる 2 つの VSE 研究と同様に決定されます。

統計分析計画 すべての分析は、社会科学統計パッケージ バージョン 22.0 (IBM、米国ニューヨーク州アーモンク) を使用して実行されます。 これはランダム化研究ではないため、患者のベースライン特性がステロイド群と非ステロイド群の間で比較されます。 分布の正規性はコルモゴロフ・スミルノフ検定によって検定されます。 二値変数とカテゴリ変数は、両側カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定によって比較されます。 連続変数は、両側独立サンプル t 検定またはマンホイットニーの正確 U 検定によって比較されます。

累積発生率競合リスク分析 (CICR) を実施して、蘇生後感染による死亡、つまり致死性敗血症性ショック、非感染性疾患による死亡の原因別ハザード比 (CSHR) とその 95% 信頼区間 (CI) を決定します。原因、および不良な院内転帰（転帰対策サブセクションで定義）。

身体的死亡または病院での転帰不良に対する事前に指定された危険因子はグループ (介入 vs 対照) になります。心停止の原因（心臓性 vs. 非心臓性）。心停止領域（監視対象 vs 非監視）、初期心停止リズム（ショック可能 vs 非ショック）。心停止時間（すなわち、 平日と休日、夜間と朝から夜遅くまで）、高度救命処置（ALS）関連の重炭酸塩の投与量。蘇生チームの呼び出しから ALS 開始までの時間に ALS 持続期間を加えたもの。低体温療法（はい vs. いいえ）。

追加の分析には、多変数 CICR Cox モデルへの共変量としての蘇生後の早期平均動脈圧の追加が含まれます。