Steroider og infeksiøse (septiske) komplikasjoner etter gjenopplivning

BAKGRUNN OG RASJON Pasienter som vellykket gjenopplives etter hjertestans opplever et "sepsis-lignende" syndrom preget av cytokinstorm, endotoksemi, koagulopati og ulike grader av binyrebarksvikt. Disse patofysiologiske mekanismene bidrar til utvikling av sirkulasjonssvikt, dvs. post-resuscitation sjokk. Pasienter med sjokk etter gjenopplivning som gjenopplives fra hjertestans som krever hjertestans, reagerer ofte dårlig på høyhastighets vasopressorinfusjoner (f. noradrenalin ≥0,5 μg/kg/min) og intravenøs væske.

Postresuscitation systemic inflammatory response syndrome (SIRS) kan delvis være forårsaket og deretter forsterket av iskemi/reperfusjon (I/R)-assosiert forstyrrelse av tarmslimhinnebarrieren. Steroider kan undertrykke viktige hendelser av I/R-skadespredning. Videre, i sjokktilstander, forbedrer stressdosesteroider vaskulær respons på vasopressorer og bevarer monocytt- og nøytrofilfagocytose og dendrittiske cellefunksjon. Lavdosesteroider kan redusere dødeligheten til alvorlig syke pasienter med septisk sjokk.

Nosokomiale infeksjoner utgjør en viktig årsak til dødelighet etter gjenopplivning. Vi antok at eksponering for stressdosesteroider under og/eller etter HLR kan være assosiert med redusert risiko for død på grunn av infeksjonskomplikasjoner etter gjenopplivning. For å teste denne hypotesen kombinerte vi data fra to tidligere, prospektive studier av hjertestans på sykehus. Disse studiene sammenlignet kombinasjonen av vasopressin, steroider og epinefrin (VSE) med epinefrin alene, med hensyn til overlevelse til utskrivning fra sykehus og godt funksjonelt resultat. Pasienter med post-resuscitation sjokk av VSE-gruppene fikk stressdose hydrokortison (300 mg/dag i maksimalt 7 dager, etterfulgt av gradvis nedtrapping med en hastighet på 100 mg/dag og seponering på dag 10). Pasienter med post-resuscitation sjokk av kontrollgruppene fikk saltvann placebo. Oppfølgingsfrekvensen var høy i begge studiene, og den rapporterte forekomsten av infeksjonskomplikasjoner etter gjenopplivning var lik i VSE- og kontrollgruppene.

METODER Studiedesign Retrospektiv analyse av prospektivt innsamlede data fra to randomiserte, kliniske studier. Studiedeltakere ble innlagt på intensiv- eller koronaravdelinger (ICUs eller CCUs) på tre tertiære omsorgssentre: Evaggelismos General Hospital og 401 Greek Army Hospital (begge i Athen, Hellas), og Universitetssykehuset i Larissa, Larissa, Hellas.

Etikk og godkjenning Denne analysen er ikke assosiert med noen klinisk intervensjon, og derfor har etterforskerne søkt om frafall av informert samtykke fra enten pasienten eller hans/hennes pårørende. I tillegg har etterforskerne bedt om tillatelse til å bekrefte tidligere registrerte mikrobiologiske data gjennom sykehusenes elektroniske databaser. Evaggelismos sykehus godkjenning nr. 14/9/1/2015; 401 Gresk Army Hospital godkjenning nr. 3/2015/5/2/2015; Larissa universitetssykehus godkjenning nr. 58905/2014/14/1/2015. Modifikasjoner av statistisk terminologi [fra individuelle pasientdata (IPD) meta-analyse til IPD re-analyse] og av infeksjoners klassifisering i definisjonen av det primære utfallet ble også godkjent av Evaggelismos IRB (respektive godkjenningsnr. 30/25/2/2016 og 29/25/2/2016) og kommunisert til de to andre nevnte IRBene. Disse godkjenningene ble ratifisert av IRBene til de to andre deltakende sentrene (401 Greek Army Hospital, IRB-vedtak nr.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB-vedtak nr.: 5/19-5-2016 /Ø.18). Ytterligere betydelige endringer i analyseprotokollen som primært har som mål å evaluere effekten av stressdosesteroider på dødelig septisk sjokk ble godkjent av Evaggelismos IRB (godkjenning nr. 9/26/1/2017) og hensiktsmessig kommunisert til de andre 2, nevnte ovenfor. IRB-er.

Analyseendepunkter er presentert i den dedikerte underseksjonen. Pasienter Referansestudiepopulasjonen består av 368 pasienter (Evaggelismos sykehus, n=288/368=78,2 %) med hjertestans på sykehus, som krevde adrenalin under hjerte-lunge-redning (HLR) i henhold til 2005-retningslinjene for gjenopplivning. Under HLR fikk VSE-gruppepasienter (n=178) også vasopressin og metylprednisolon og kontroller (n=190) de respektive saltvannsplaceboene. 4 timer etter HLR var det 211 overlevende pasienter (VSE-gruppe, n=115), som ble evaluert for postresuscitasjonssjokk. Hundretre VSE-gruppepasienter ble deretter tildelt stressdose hydrokortison og 88 kontroller til saltvannsplacebo. Hundreto VSE-gruppepasienter og 15 kontroller ble faktisk behandlet med stressdose hydrokortison (n=117). En pasient i VSE-gruppen fikk ikke stressdose hydrokortison på grunn av farmasøytfeil; pasienten fikk imidlertid 40 mg metylprednisolon under HLR.

Definisjoner Viktige forutsetninger for anvendeligheten av de nedenfor angitte definisjonene av infeksjoner for å bestemme deres (tidligere) forekomst hos deltakerne i de inkluderte studiene vil inkludere tilstedeværelsen av bekreftende etterforskerregistreringer (for tidligere diagnoser av disse infeksjonene) og også innhenting av bekreftende mikrobiologiske data fra sykehusjournaler.

Ventilator-assosiert lungebetennelse (VAP) vil bli definert som nytt (eller forverret hvis allerede tilstede) røntgeninfiltrat av thorax og minst 2 av følgende 3 funn: forverring av respirasjonssekret (til purulent eller muco-purulent), leukocytose eller leukopeni (henholdsvis >11000/μL eller <4000/μL), og feber eller hypotermi (henholdsvis >38 grader Celsius eller <36 grader Celcius). VAP-diagnose vil kreve minst 48 timer med endotrakeal intubasjon etter gjenopplivning og mekanisk ventilasjon. VAP vil bli bekreftet av en positiv trakeobronkial aspiratprøve med ≥1000000 kolonidannende enheter (CFUs)/μL] og/eller en samtidig blodkultur som er positiv for samme patogen.

Ventilator-assosiert trakeobronkitt (VAT) vil bli definert som feber (>38 grader Celcius) som ikke kan tilskrives en annen smittsom komplikasjon og positiv trakeobronkial aspiratkultur (med ≥1000000 CFUer/μL) som gir en ny bakterie (ikke tilstede ved ingen intubasjon), og radiografiske tegn på ny lungebetennelse.

Bakteremi (eller Fungemia) vil bli definert som isolering av et patogen fra minst ett blodkultursett (i tilfeller av koagulase-negative Staphylococcus-arter, eller Corynebacterium-arter, vil det være nødvendig med 2 positive blodkultursett). Septisk sjokk vil bli definert som bakteriemi / soppmi pluss sirkulasjonssvikt med minst 30 % økning i noradrenalin infusjonsbehov etter dag 3 postarrest.

Urinveisinfeksjon vil bli definert som feber eller hypotermi og tilstedeværelse av minst ett patogen i en urinprøvekultur ved en konsentrasjon på ≥100 000 CFUer/μL.

Post-resuscitasjonssjokk, organ-/systemsvikt, akutt respiratorisk distress-syndrom, hyperglykemi og overlevelse til sykehusutskrivning med godt funksjonelt resultat vil bli definert som i de 2 inkluderte VSE-studiene. Organsviktfrie dager og respiratorfrie dager vil bli bestemt som i de 2 inkluderte VSE-studiene.

Statistisk analyseplan Alle analyser vil bli utført med Statistical Package for Social Sciences versjon 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Siden dette ikke er en randomisert studie, vil pasientens baseline-karakteristikker sammenlignes mellom steroider og ingen steroider. Distribusjonsnormalitet vil bli testet ved Kolmogorov-Smirnov-test. Dikotome og kategoriske variabler vil bli sammenlignet med en tosidig kjikvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med en tosidet, uavhengig sample t-test eller Mann-Whitney eksakt U-test.

Vi vil gjennomføre en kumulativ forekomst konkurrerende risikoanalyse (CICR) for å bestemme årsaksspesifikke hazard ratios (CSHR) og deres 95 % konfidensintervaller (CI) for død på grunn av en postresuscitasjonsinfeksjon, dvs. dødelig septisk sjokk, død på grunn av en ikke-infeksiøs årsak, og dårlig sykehusutfall (som definert i utfallsmål underseksjonen).

Forhåndsspesifiserte risikofaktorer for fysisk død eller dårlig sykehusutfall vil være gruppe (intervensjon vs. kontroll); årsak til hjertestans (hjerte versus ikke-hjerte); hjertestansområde (overvåket vs. ikke-overvåket), initial hjertestansrytme (sjokkbar vs. ikke-sjokkbar); hjertestanstid (dvs. ukedag vs. ferie og natt vs. morgen til sen kveld), avansert livsstøtte (ALS)-relatert bikarbonatdose; tid fra oppkalling av gjenopplivningsteam til ALS-initiering pluss ALS-varighet; og terapeutisk hypotermi (ja vs. nei).

Ytterligere analyser vil inkludere tillegg av tidlig postresuscitation gjennomsnittlig arterielt trykk som kovariat til de multivariable CICR Cox-modellene